Лечение рецидивов Ph-негативных ОЛЛ (Ph- ОЛЛ) у взрослых больных остается нерешенной терапевтической проблемой. Результаты лечения заболевания в этой фазе неудовлетворительны, и рецидивы ОЛЛ до настоящего времени считают инкурабельными. Несмотря на то, что у некоторых больных возможно достижение второй полной ремиссии (ПР 2), частота ее остается низкой, а медиана выживаемости после рецидива — короткой. Общепризнано, что больные во второй ремиссии не могут быть излечены только с помощью химиотерапии. Единственный вариант радикального лечения после появления рецидива с целью достижения ПР 2 — трансплантация алло-ТГСК. Относительно стойкую ПР 2 можно достичьна фоне противорецидивной терапии, которая должна сопровождаться минимальной токсичностью. Вполне очевидно, что рецидивы, развившиеся после алло-ТГСК, представляют еще более сложную терапевтическую проблему. Неблагоприятные исходы у этих больных диктуют необходимость разработки и внедрения новых лекарственных средств. Вселяет оптимизм то, что получены многообещающие результаты при использовании новых препаратов, в частности, флударабина, клофарабина, неларабина и моноклональных антител. Таким образом, одно из клинических решений для больных с рецидивами Ph-негативных ОЛЛ, — стандартная противорецидивная химиотерапия или экспериментальная терапия, но в любом случае любое решение должно сопровождаться алло-ТГСК, если возможно.
В одном из крупнейших исследований A. Fielding и соавт. (Великобритания) оценили все методы лечения рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ и представили следующие неутешительные результаты: 5-летняя ОВ больных только после химиотерапии составила 4%, после ауто-ТГСК — 15%, алло-ТГСК от родственного донора — 23%, от неродственного — 16%. Эти результаты говорят о том, что даже ал- ло-ТГСК не позволяет подавляющему числу больных с рецидивами ОЛЛ прожить 5 лет [1]. Общие исходы рецидивов ОЛЛ у взрослых описаны еще в 4 исследованиях: из Онкологического центра М. Д. Андерсона (MDACC), Французско-бельгийско-шведско-австралийской исследовательской группы LALA, Научно-медицинского совета по изучению ОЛЛ у взрослых Великобритании (UKALL), Многоцентровой онкологиче- 2037 ской исследовательской группы Востока США (ECOG) и Испанской научной группы PETHEMA. В эти исследования включали больных Ph+ ОЛЛ. В качестве противорецидивной терапии с целью индукции ПР 2 использовали широкий спектр различных режимов, включавших: винкристин и преднизон (VP) или винкристин, доксорубицин и дексаметазон в сочетании с циклофосфамидом или без него (VAD, CVAD, HyperCVAD); режимы на основе метотрексата и L-аспарагиназы; ре- жимы, напоминающие таковые, используемые при лимфомах и ОМЛ; режимы на основе цитарабина в промежуточных или высоких дозах, на основе флударабина и ГМ-КСФ либо без него (IDAC, HDAC, FLAG, IDA-FLAG); или стандартную индукционную терапию ОЛЛ I линии, используемую у больных с впервые выявленным заболеванием. Небольшому числу больных была проведена ТКМ. Частота достижения ПР 2 колебаласьот 31 до 50%. Длительная ОВ после рецидива была оченьнизкой и находиласьв диапазоне от 3 до 7% в течение 5 лет. В этих исследованиях выполнен анализ прогностических факторов, влияющих на исходы заболевания после констатации рецидива. В рамках однофакторного анализа идентифицированы следующие параметры, имеющие прогностическую ценность: пожилой возраст; пол; ин- декс общего состояния; длительность ПР 1; категория (согласно Французско-американско-британской (FAB) классификации); результаты иммунофенотипирования; показатели крови, в том числе количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровеньгемоглобина; процент бластных клеток в костном мозге и в периферической крови; концентрация альбумина в сыворотке крови; концентрация билирубина и активность ЛДГ; локализация рецидива в ЦНС или других экстрамедуллярных областях. Интересно то, что различные режимы противорецидивной терапии не влияли на исходы заболевания. Можно полагать, что все они либо эквивалентны, либо адекватно выбраны исследователями. Тем не менее, учитывая широкий спектр режимов терапии, использовавшихся в этих ретроспективных исследованиях, сложно сделатьвывод об отсутствии влияния каждого из них на исходы. Методология многофакторных анализов несколько различалась между исследованиями. Однако, в целом, основными идентифицированными прогностическими факторами, которые могли оказыватьвлияние на выбор терапии, являлисьвозраст, длительность ПР 1 и гематологические показатели при выявлении рецидива (преимущественно, количество лейкоцитов или циркулирующих бластных клеток). Специфичная прогностическая значимость экстрамедуллярного рецидива по сравнению с изолированным костномозговым рецидивом остается предметом дебатов. В одном из исследований международной 2038 группы LALA сравнили данные 109 больных, у которых первый рецидив был костномозговым и экстрамедуллярным, с 600 больными, у которых первый рецидив протекал без поражения ЦНС, и установили отсутствие различий в исходах заболеваний. В исследовании UKALL/ECOG комбинированный рецидив в костном мозге и в ЦНС приводил к неблагоприятному исходу заболевания, результаты лечения больных с экстрамедуллярными рецидивами, без поражения ЦНС, были лучше.
По данным A. Oriol и соавт., опубликованным в 2010 г., на долгосрочные результаты лечения существенно влияли возраст моложе 30 лет и длительность ПР 1. Так, результаты лечения рецидивов у больных в возрасте моложе 30 лет в сочетании с длительностью ПР 1 более 2 лет были значительно лучше (5-летняя ОВ и БРВ составила 38% и 53%), чем у больных старшего возраста с меньшей продолжительностью ПР 1 (5-летняя ОВ и БРВ составила 7% и 13%) [2]. В исследовании MDACC оценили результаты лечения рецидивов ОЛЛ у взрослых по программе интенсифицированного режима HyperCVAD: общий ответ получен у 64% больных, частота ПР 2 составила 47% [3]. Однако эта программа эффективна только в первой линии противорецидивного лечения. У всех остальных больных со вторым и последующими рецидивами, первичной рефрактерностью результаты 2039 лечения неудовлетворительные. В целом, даже ТКМ после достижения ремиссии ведет к 5-летней ОВ на уровне 10%. Особого замечания заслуживает широко используемая программа FLAG-Ida. Германская группа GMALL изучала долгосрочные результаты лечения в рамках клинических исследований (оценивала программы возобновления индукционной терапии, программы с флударабином (FLAG-Ida), клофарабином (CLAEG), с цитарабином в высоких дозах и митоксантроном) и в исследованиях 06/99 и 07/03 пришла к выводу, что единственным эффективным подходом к лечению ранних рецидивов В-клеточных ОЛЛ является программа FLAG-Ida, потому что позволяет достичь ПР у 42% больных. При этом было показано, что преимуществ FLAG-Ida перед возобновлением исходного индукционного протокола в случае лечения позднего рецидива ОЛЛ не имеет: частота достижении ПР 2 при возобновлении индукции составила 88%. Кроме этого, программа FLAG-Ida оказалась единственной программой, эффективной при лечении рецидивов В-клеточных ОЛЛ после ТКМ. Результаты немецких исследователей позволяют рассматривать программу FLAG-IDA как своеобразный эталон лечения рецидивов В-клеточных ОЛЛ, с которым можно сравниватьрезультаты лечения по другим программам. Также была показана эффективность неларабина для лечения рецидивов Т-клеточных ОЛЛ, но число наблюдений было небольшим. Выбор тех или иных антрациклиновых антибиотиков или антрацендиона в лечении рецидивов ОЛЛ до сих пор остается актуальным. Так, рандомизированное проспективное исследование по оценке эффективности митоксантрона или идарубицина в лечении первого рецидива ОЛЛ у детей (ALL R3) показало большую эффективность митоксантрона. ОВ при использовании митоксантрона составила 69% в сравнении с 45,2% при применении идарубицина, а БРВ составила 64,6% и 35,9% соответственно. Это исследование дало возможность составления более эффективных сочетаний цитостатических препаратов в выборе лечения рецидивов ОЛЛ на основе митоксантрона.