7. ЛЕЧЕНИЕ ОЛЛ

7.1 Основные принципы химиотерапии ОЛЛ

В настоящее время базисом всей программной терапии ОЛЛ является дифференцированное воздействие - 1) для иммунологически зрелых В-ОЛЛ доказана эффективность мощного импульсного короткого воздействия в сочетании с анти-CD20-моноклональными антителами (90% пятилетняя безрецидивная выживаемость); 2) для Ph-позитивных ОЛЛ ключевым фактором эффективности является использование ингибиторов abl-тирозинкиназы (80% трехлетняя выживаемость); 3) для больных, у кого определяется персистенция минимальной остаточной популяции опухолевых клеток (МРБ), - трансплантация аллогенного костного мозга. При таком дифференцированном подходе долгосрочная выживаемость у взрослых больных ОЛЛ измеряется 50%. Следует признать, что уже на момент диагностики так называемого острого лимфобластного лейкоза/лимфомы необходимо выделять отдельные формы ОЛЛ, которые не должны включаться в общие программы лечения. Для каждой из этих форм предусмотрен свой специфический протокол химиотерапии.

Развитие основных диагностических критериев и дифференцированного лечения ОЛЛ основано в основном на результатах клинических исследований, выполненных большими российскими, европейскими и американскими исследовательскими группами. Все эти исследования посвящены оптимизации химиотерапии, трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, адекватной сопроводительной терапии, планированию терапии в зависимости от факторов риска, а в последние годы — на развитии принципов таргетной (целенаправленной, ассоциированной с конкретными опухольспецифическими маркерами) терапии.

Поскольку острые лимфобластные лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний, то, несомненно, при разных вариантах терапевтическая тактика существенно отличается. Однако при любых подходах терапия ОЛЛ является многокомпонентной (число используемых препаратов варьирует от 6 до 8), многоэтапной и длительной.

В настоящее время принципиально выделяют три ключевых, требующих разного лечения, группы ОЛЛ: 1. В-зрелые ОЛЛ; 2. Ph-позитивные ОЛЛ; 3. Ph-негативные ОЛЛ.

Для иммунологически В-зрелого варианта ОЛЛ (Беркитт-лейкоза/лимфомы) принципиальным является использование интенсивного импульсного (блокового) воздействия в сочетании с анти-CD20-моноклональными антителами (ритуксимабом). Обычно после выполнения 4-6 блоков больные снимаются с терапии, им не проводится поддерживающее лечение, они не нуждаются в выполнении ни аутологичной, ни аллогенной ТКМ.

При Ph-позитивных ОЛЛ необходимым является использование тирозинкиназных ингибиторов (ИТК), начиная с иматиниба в первой линии c дальнейшем модификацией таргетного воздействия на основании мониторинга минимальной остаточной популяции опухолевых клеток и наличия мутаций киназного домена BCR-ABL. Это воздействие должно быть постоянным. Однако, что касается объема химиотерапии при Ph-позитивных ОЛЛ, то это до сих пор остается предметом дискуссий. Используют как минимальное цитостатическое воздействие (либо одни глюкокортикоды, либо глюкокортикоиды в сочетании с винкристином), так и более интенсивное (классические химиотерпевтические протоколы лечения ОЛЛ, высокодозные импульсные протоколы). Большинство исследователей одним из важнейших этапов лечения Ph-позитивных ОЛЛ считают аллогенную ТГСК. При отсутствии совместимых доноров и в случае достижения молекулярной ремиссии альтернативой аллогенной может служить аутологичная ТГСК. После любой из ТГСК необходимо продолжать лечение ИТК минимум в течение двух лет после трансплантации.

В терапии Ph-негативных ОЛЛ многие программы, особенно у подростков (15-21 года) и молодых взрослых (больные в возрасте до 30 лет), ориентированы на современные педиатрические протоколы. Введен даже специальный термин, определяющий их как протоколы, «основанные на педиатрическом подходе» (—pediatric based protocols”).

Следует отметить, что этот термин не вполне корректен, поскольку все без исключения протоколы лечения ОЛЛ у взрослых больных еще в начале 60-ых годов прошлого столетия были заимствованы из педиатрических исследований. По современным представлениям, протоколы, «основанные на педиатрическом подходе», подразумевают применение многих цитостатических препаратов, используемых в программной терапии ОЛЛ, в высоких «педиатрических» дозах (например, метотрексата в дозе 5 г/м²), проведение «блокового» многокомпонентного консолидирующего воздействия, сопровождающегося значительными по длительности цитопениями (FLAG, CLAEG, HDAra-c+HDMtx) и, соответственно, временем без лечения.

У взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ используется в основном два принципа химиотерапевтического воздействия: 1) импульсное, высокодозное с последующей постоянной поддерживающей терапией (программа Hyper-CVAD М.Д. Андерсона онкологического центра) и более 2) традиционное (стандартное) - 8-9-недельная непрерывная индукция с последующими неоднократными высокодозными миелоаблативными курсами и в последующем - поддерживающим лечением. Также, и тот и другой подходы предусматривают большую долю больных, которым показано выполнение аллогенной ТГСК. Третьим подходом, как уже подчеркивалось ранее, является воспроизведение 3) педиатрических протоколов лечения ОЛЛ. Результаты крупнейших исследовательских групп по лечению Ph-негативных ОЛЛ у взрослых в зависимости от принципа химиотерапевтического воздействия отражены в таблице 5.

Таблица 5. Долгосрочные реузльтаты терапии Ph-негативных ОЛЛ взрослых в зависимости от приницпа химиотерапевтического воздействия.