Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами, связанными лишь с относительной селективностью ИТК и возможностью влияния на широкий спектр тирозинкиназ, регулирующих различные процессы жизнедеятельности организма. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) - пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии. Профили негематологической токсичности иматиниба, нилотиниба, дазатиниба и бозутиниба отличаются.
При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать побочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обследование пациента для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется адекватная симптоматическая терапия.
Общая тактика ведения больных при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представлена в табл.12. Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2-3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 ст. при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии является показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный, и перекрестная непереносимость минимальная (уровень доказательности А).
Таблица 12.
Общая тактика терапии при негематологической токсичности ИТК [20, 31, 33].
| Степень токсичности | Тактика терапии |
| Степень 1 | Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется |
| Степень 2: -длительность <7 дней - длительность >7 дней или при повторных возникновениях токсичности | Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется Предпочтительно отменить лечение; после разрешения токсичности менее 2 степени возобновить лечение. При перерыве менее 28 дней возобновить лечение в прежней дозе, более 28 дней - снижение дозы на один уровень. Если нет нарастания токсичности на фоне сниженной дозы в течение 1 месяца, целесообразен возврат к стандартной дозе. |
| Степень 3 или 4 | Отменить лечение; после уменьшения токсичности <2 степени возобновить лечение в сниженной на один |
| | уровень дозе. При длительности токсичности более 28 дней, повторных эпизодах того же вида токсичности показан перевод на другую терапию. |
Следует отметить, что превышение некоторых параметров (таких как уровень холестерина) формально определяемых в пределах I-II степени по критериям CTCAE, при терапии нилотинибом требует особого внимания и коррекции, с учетом повышенной вероятности развития ишемических артериальных сосудистых событий при применении этого препарата [57]. Плевральные выпоты при терапии дазатинибом, несмотря на определяемую по CTCAE низкую степень токсичности, не всегда позволяют продолжить терапию в постоянном режиме из-за рецидивирующего характера [78]. Диарея 1-2 ст. по CTCAE при терапии бозутинибом может значительно ухудшать качество жизни пациентов, однако хорошо поддается коррекции со снижением степени выраженности и частоты развития в ходе лечения.
Тактика терапии при отдельных видах негематологической токсичности требует отдельного рассмотрения.
Рекомендации по купированию наиболее частых явлений негематологической токсичности (уровень доказательности A) [20, 31, 33]:
Гиперхолестеринемия и риск ишемических сосудистых событий Нарушение метаболизма липидов и гиперхолестеринемия отмечены у 22% больных при применении нилотиниба, тогда как при применении иматиниба только у 3%, это нежелательное явление может быть зарегистрировано уже через 3 месяца приема нилотиниба - и было ассоциировано с возникновением ишемических сосудистых событий, в частности окклюзией периферических артерий [79]. Уровень холестерина более 240 мг/дл (6,2 ммоль/л), признан высоким риском, в соответствии с руководством Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), гиперхолестеринемия также является одним из факторов, включенных в шкалу риска смерти от сосудистых событий SCORE [80].
Гиперхолестеринемия может быть снижена при комплексном применении немедикаментозных методов: диета, физическая нагрузка, а также успешно поддается медикаментозной коррекции при применении различных гиполипидемических препаратов, к примеру, статинов. Следовательно, действия, направленные на снижение уровня холестерина, являются целесообразными для снижения риска сосудистых ишемических событий у больных ХМЛ. Целевые уровни холестерина и его атерогенных фракций (ЛПНП) подробно освещены в Российских рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [80]. Решение о проведении гиполипидемической терапии должно проводиться после консультации кардиолога.