ХМЛ - редкое заболевание. Стандартизованная (нормированная) на стандартную популяцию ВОЗ заболеваемость по данным популяционного исследования, проведенного в 6 регионах Российской Федерации, составляет - 0,7-0,8 на 100 000 взрослого населения. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. Медиана возраста у взрослых пациентов составляет 50 лет (от 18 до 82), пик заболеваемости приходится на возраст 50-59 лет, однако значительной является доля молодых больных в возрасте до 40 лет: до 33% [1]. В 2015 году во Всероссийском Регистре больных ХМЛ насчитывалось 5655 пациентов, из них 93,1% - в хронической фазе (ХФ), и только 6,4% - в фазе акселерации (ФА) и 0,4% - в стадии бластного криза (БК) [2].
Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Уникальная особенность ХМЛ - наличие специфического маркера в опухолевых клетках- транслокации t(9;22)(q34;q11), так называемой филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) и, соответственно, химерного гена BCR-ABL, продукт которого- белок р210 представляет собой тирозинкиназу с повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз [3]. Выявление Ph-хромосомы либо гена BCR-ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.
Цель современной терапии ХМЛ - максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона. Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является терапия ингибиторами BCR-ABL- тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR-ABL-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем впервые выявленным больным. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ-связывающего кармана молекулы BCR-ABL, что лишает белок BCR-ABL тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество. При подавлении Ph+ гемопоэза снижается риск прогрессии заболевания, увеличивается выживаемость пациентов [4].
Применение ингибитора тирозинкиназ первого поколения (ИТК1) иматиниба в клинической практике позволило значительно повысить выживаемость больных ХМЛ. Общая 8-летняя выживаемость составляет 85%. У 92%. больных в ХФ ХМЛ не было зафиксировано прогрессирования до продвинутых фаз заболевания. Частота прогрессирования болезни при длительной терапии иматинибом на 5-8 году не превышает 0,5% в год. Большой молекулярный ответ (БМО), то есть снижение экспрессии BCR-ABL ниже уровня 0,1% по стандартной международной шкале (IS), удается получить у 86% больных. Отмечено, что если БМО удается получить через 12 месяцев терапии, то в дальнейшем не выявляется прогрессирования заболевания [5]. При лечении иматинибом у большинства больных ХМЛ сохраняется хорошее качество жизни и трудоспособность [6-9]. В настоящее время обеспечение всех больных ХМЛ иматинибом выполняется в Российской Федерации в рамках Федеральной программы «7 нозологий».
Однако у части пациентов с ХМЛ клинически значимый эффект терапии иматинибом либо не достигается, либо бывает утерян на фоне проведения терапии, то есть развивается первичная или вторичная резистентность к лечению [10-11]. Важной проблемой многолетней терапии ИТК при ХМЛ также является соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон, что не всегда возможно у больных с явлениями непереносимости терапии (токсичность 3-4 степени, длительная токсичность 2 степени) [12]. Вынужденные перерывы в приеме препаратов способны привести к снижению эффективности лечения и способствовать прогрессированию заболевания [13].
С 2008 г. в Российской Федерации зарегистрированы к применению новые, более эффективные, препараты для терапии ХМЛ - ИТК второго поколения (ИТК2) нилотиниб и дазатиниб, которые включены в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов (ЖНВЛП) с 2012 года. В ноябре 2014 г. зарегистрирован к применению к терапии во второй линии лечения ХМЛ еще один ИТК2 бозутиниб, который на момент написания данной рекомендации не входит в список ЖНВЛС.
Как показали результаты международных клинических испытаний, применение ИТК2 дает шанс значительно улучшить прогноз у больных ХМЛ с резистентностью и непереносимостью терапии иматинибом [14-19]. Необходимость перехода на терапию ИТК2 по жизненным показаниям имеется у 40-45% пациентов с ХМЛ. Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярногенетических методов является обязательным условием достижения максимального эффекта при терапии ИТК2 [20-22].
Результаты клинических исследований по применению ИТК2 нилотиниба и дазатиниба в качестве терапии первой линии ХМЛ показали их достоверно более высокую эффективность по сравнению с иматинибом: отмечено достижение глубоких молекулярных ремиссий в более ранние сроки, а также снижение вероятности прогрессирования ХМЛ [23-24].
В настоящее время терапия ИТК проводится в непрерывном режиме, в течение всей жизни пациента. Учитывая имеющийся на сегодняшний день выбор высокоэффективных ИТК, важной целью лечения при ХМЛ является не только увеличение общей и безрецидивной выживаемости (эти цели уже достигнуты), но и возможность увеличения доли пациентов с максимальным подавлением опухолевого клона, достигающих не только БМО, но и стабильного глубокого молекулярного ответа (МО) [25]. Это позволило бы вплотную подойти к возможности наблюдения без терапии хотя бы для части пациентов, что немаловажно в условиях ожидаемой долгой продолжительности жизни больных ХМЛ и многолетнего применения дорогостоящих лекарственных средств. Четких показаний к безопасному прекращению терапии ИТК пока не установлено. Этот вопрос является предметом исследований, проводимых у больных ХМЛ с длительным и стабильным глубоким МО [26-28].
Таким образом, выбор терапии первой линии при ХМЛ, при возможности использования еще двух ИТК, стал шире. Терапия для каждого пациента может быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Регулярная оценка ответа на лечение, своевременное переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии глубокой ремиссии и предупреждение развития резистентности должны быть основными принципами современной терапии ХМЛ.
В данных методических рекомендациях представлен протокол диагностики и терапии ХМЛ, разработанный на основе принципов доказательной медицины. В его основе лежат результаты многочисленных многоцентровых международных клинических исследований, собственный многолетний опыт ведения больных ХМЛ. Приняты во внимание рекомендации Европейской организации по лечению лейкозов (ELN) [29], Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) [30] и Национальной онкологической сети (NCCN) США [31]. В рекомендациях отражены требования к диагностике ХМЛ, назначению ИТК1 и ИТК2, других лекарственных препаратов, мониторингу ответа на терапию. Также освещаются вопросы, связанные с адекватным использованием ИТК1 и ИТК2 с целью максимального подавления опухолевой массы у больных ХМЛ и оценкой эффективности терапии ХМЛ.