3. Лечение

Комментарии:

1. инстилляции (дексаметазон 0,1%**) назначаются при воспалительном процессе в переднем отрезке глаза. Кратность инстилляций определяется выраженностью воспаления и варьирует от ежечасного закапывания до 4 - 6 раз в сутки.

При тяжелом воспалении в переднем отрезке глаза, симптомами которого являются клетки во ВПК >2+, фибринозный экссудат, гипопион, тенденция к синехиообразованию, показаны субконъюнктивальные инъекции глюкокортикоидов (дексаметазон**). Инстилляции не обеспечивают терапевтической концентрации глюкокортикоидов в стекловидном теле в и заднем отрезке глаза, поэтому при активных периферических, задних и панувеитах, наличии макулярного отека или папиллита глюкокортикоиды быстрого (дексаметазон**), комбинированного (бетаметазон**) или пролонгированного (триамцинолон**) действия вводят парабульбарно или субтеноново [1, 5, 46, 59-66]. Инъекции глюкокортикоидов быстрого действия проводят ежедневно, комбинированного и пролонгированного действия - с интервалом 10 - 14 дней.

При недостаточной эффективности периокулярных инъекций при интермедиарных, задних и панувеитах особенно в случаях одностороннего или асимметричного поражения как альтернатива или при наличии противопоказаний к системной терапии, а также в дополнение к проводимой системной терапии показано интравитреальное введение имплантата дексаметазона (**- у взрослых; # - в возрасте до 18 лет). Действие препарата достигает максимума к 1,5-2 месяцам после имплантации и остается значимым до 6 месяцев. При наличии показаний возможно повторное введение имплантата [1, 67-82].

2. Лечение проводят до полного купирования симптомов активного воспаления в переднем и заднем отрезке глаза. После достижении неактивного увеита периокулярные инъекции глюкокортикоидов отменяют, а кратность инстилляций снижают постепенно (1 капля в 3 - 4 недели) под контролем биомикроофтальмоскопии, при показаниях, ОКТ центральной зоны сетчатки и контрастных методов исследования (ФАГ, ИАГ). Желательна полная отмена местных глюкокортикоидов, при невозможности отмены допустимо продолжение инстилляций не более 3 раз в день течение нескольких месяцев при тщательном мониторинге потенциальных нежелательных явлений. При необходимости для поддержиния неактивного воспаления более частых инстилляций или периокулярных инъекций глюкокортикоидов показано назначение (усиление) системной противовоспалительной терапии [59, 62, 63-65].

3. В процессе лечения глюкокортикоидами необходим тщательный мониторинг возможных нежелательных явлений, к которым относятся: повышение ВГД, развитие или прогрессирование катаракты, редко - реактивация офтальмогерпеса, аллергические реакции (преимущественно на консерванты, содержащиеся в препаратах), при проведении периокулярных инъекций - перфорация глазного яблока, фиброз орбитальной клетчатки, повреждение зрительного нерва и экстраокулярных мышц, птоз верхнего века, косоглазие, при интравитреальном введении - повреждение хрусталика, гемофтальм, отслойка сетчатки, эндофтальмит. Кроме того, при длительном и интенсивном местном применении глюкокортикоидов возможно развитие характерных для этой группы препаратов системных нежелательных явлений [46, 62, 64]. При повышении ВГД, индуцированном глюкокортикоидами, их не следует сразу отменять, но необходимо снизить до минимальной эффективной дозы и добавить гипотензивную терапию. Развитие осложнений терапии увеита глюкокортикоидам (повышение ВГД, катаракта) является одним из показаний к раннему назначению системной иммуносупрессивной терапии.

4. Противовоспалительная терапия не назначается при легком промежуточном увеите у взрослых, остром пигментном эпителиите сетчатки, первом эпизоде синдрома множественных быстро исчезающих белых пятен в связи благоприятным течением и при иридоциклие Фукса ввиду неэффективности глюкокортикоидов [8, 41].

Комментарии:

1. Системная иммуносупрессивная терапия назначается: при неэффективности местного лечения в течение 3-4 месяцев для достижения неактивного увеита; в более ранние сроки - при тяжелом течении увеита, возникновении новых осложнений, обусловленных воспалительным процессом, а также нежелательных явлений местного применения глюкокортикоидов; сразу после выявления ретиноваскулита у пациентов с болезнью Бехчета и пациентам с хориоретинопатией "выстрел дробью" [1, 64] Раннее назначение системной иммуносупрессивной терапии способствует более частому достижению стойкой ремиссии и уменьшению частоты осложнений увеита [87 -91].

2. Системные глюкокортикоиды играют ключевую роль в острой фазе воспаления, ввиду их быстрого и выраженного противовоспалительного действия; их применение в качестве поддерживающей терапии ограничено ввиду побочных эффектов.

Стандартная доза составляет 1 мг/кг (в пересчете на преднизолон) в сутки, которую применяют до достижения положительного эффекта (нежелательно более 4 -8 недель) и затем постепенно отменяют или, при невозможности полнои отмены, снижают до минимальнои эффективнои поддерживающеи дозы, которая не должна превышать 7,5 мг в сутки в пересчете на преднизолон у взрослых и 0,1 мг/кг у детей [1, 59- 65, 92].

При тяжелом воспалительном процессе, экссудативной отслойке сетчатки, вовлечении зрительного нерва возможно проведение пульс-терапии (метилпреднизолон** внутривенно капельно 250 - 1000 мг, у детей - 20 - 30 мг/кг ежедневно или через день, суммарно не более 3 грамм) до стабилизации процесса с последующим переходом на пероральныи прием [1, 62, 64, 66, 92].

Длительность назначения и схема отмены системных глюкокортикоидов определяются индивидуально для каждого пациента. Однако их быстрое снижение связано с риском рецидива увеита, применение более 3 месяцев дозе более 7,5 мг в сутки по преднизолоу у взрослых и 0,1 мг/кг у детей - с риском побочных эффектов. Примерная схема снижения дозы глюкокортикоидов представлена в табл. 5.

Таблица 5. Схема снижения дозы системных глюкокортикоидов

При появлении признаков активности процесса на фоне снижения и дозы препарата возможно возвращение к более высокой дозировке.

У пациентов, получающих системные глюкокортикоиды, необходим тщательныи мониторинг потенциальных побочных эффектов.

Со стороны глаза возможно развитие катаракты, глаукомы, центральной серозной хориопатии.

Системные осложнения включают: эндокринные (ожирение, гирсутизм, синдром Кушинга, диабет, нарушения менструального цикла), метаболические (гипокалиемия, задержка жидкости, гиперосмолярная кома), костно-мышечные (системный остеопороз, миопатии), желудочно-кишечные (тошнота, язва желудка и кишечника, панкреатит), сердечно-сосудистые (артериальная гипертензия, дистрофия миокарда), неврологические (головная боль, судороги, гипервозбудимость, бессонница, депрессия) и ряд других. Контроль их возникновения и коррекция проводится при участии специалистов соответствующего профиля. У детей риск нежелательных явлений системного применения глюкокортикоидов больше, чем у взрослых, в связи с чем следует максимально ограничить их назначение.

Перед назначением глюкокортикоидов и для мониторинга их безопасности проводится контроль артериального давления, веса, биохимического анализа крови (электролиты, глюкоза) еженедельно в первые 2 недели лечения, затем - 1 раз в месяц, фиброгастроскопия 1 раз в 6 - 12 месяцев, денситометрия и липидограмма - ежегодно. При длительном назначении системных глюкокортикоидов в профилактических целях рекомендуется назначение ингибиторов протонного насоса, препаратов калия, кальция и витамин. В период лечения глюкокортикоидов пациентам рекомендуется ограничить употребление алкоголя, женщинам детородного возраста - избегать беременности [62, 94].

2. Возможно назначение системных НПВП (диклофенак# 2 - 3 мг/кг/сутки, ибупрофен# 20 - 40 мг/кг/сутки, напроксен# 10 мг/кг/сутки, нимесулид# 3 - 5 мг/кг/сутки или мелоксикам# 7,5 - 15 мг/сутки) пациентам с неинфекционными увеитами в качестве дополнительной терапии легкого воспалительного процесса, а также для купирования болевого синдрома [64, 65].

Эффективность системных НПВП в лечении увеита ниже, чем местных кортикостероидов, а их изолированный прием недостаточен для купирования увеита.

У пациентов, получающих НПВП необходим мониторинг возможных осложнении: язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, нефротоксичность, аллергические реакции, гепатотоксичность, гематотоксичность и другие. При одновременном применений внутрь глюкокортикоидов и НПВП риск язвенноого поражения желудочнокишечного тракта увеличивается в 4 раза [66].

3. Ведущую роль в системном лечении неинфекционных увеитов играют иммуносупрессивные препараты. В настоящее время с этой целью применяют кальциневриновые ингибиторы, антиметаболиты, генно-инженерные биологические и алкилирующие препараты.

Показания к назначению

• отсутствие ремиссии увеита при дозировке преднизолона 7,5 мг (0,1 мг/кг)
• активация увеита при снижении дозы глюкокортикоидов;
• непереносимые побочные эффекты при терапии глюкокортикоидами [46, 59-61,6366, 95] .

4. Циклоспорин** - специфически и обратимо ингибирует G0 и G1 фазы клеточного цикла иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно Т-хелперов, подавляет образование и выход из клеток интерлейкина 2 (ИЛ-2) и его связывание со специфическими рецепторами.

При увеитах препарат назначают внутрь в дозе 150 - 250 мг, у детей - 3 - 5 мг/кг в сутки в 2 приема. Эффективность монотерапии циклоспорином** варьирует от 24 до 57% [96-104]. В случаях недостаточного эффекта монотерапии циклоспорином** в течение 3 месяцев возможна комбинация с антиметаболитами [105].

Сходным с циклоспорином** механизмом действия и эффективностью лечения увеита обладает такролимус# - антибиотик группы макролидов, назначаемый при увеитах внутрь в дозе 0,03 - 0,08 мг/кг/день с ежемесячным мониторингом содержания препарата в крови («уровень цели» 8 -12 нг/мл). Ответ на лечение наблюдается у 62 -76% пациентов с неинфекционными увеитами [106 - 111].

Сиролимус# - mTOR (mammalian target of rapamycin) ингибитор, применяемый внутрь при рефрактерных увеита, эффект отмечен у 62,5 пациентов [112].

Наиболее частыми нежелательными эффектами циклоспорина** являются: артериальная гипертензия, гипертрихоз, гингивит, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, нарушение функции печени, анемия, гиперурикемия, слабость, головная боль, парестезии / гиперестезии.

5. Метотрексат# - аналог фолиевои кислоты, нарушает ее синтез и, как следствие, метаболизм ДНК и РНК. Препарат назначают внутрь или парентерально в дозе 7,5-12,5 мг/неделю, при хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают до 2025 мг/неделю. Детям метотрексат# назначают в дозе 10 - 15 мг/м² площади тела. Расчет площади тела: S = (4m+7) / (m+90), где m - масса тела ребенка. В связи с нарушением метотрексатом# метаболизма фолиевои кислоты, ее назначают внутрь в дозе 5 мг через 24 часа после или 1 мг ежедневно кроме дня приема метотрексата#.

Эффективность метотрексата# у пациентов с неинфекционными увеитами составляет 50 - 86% [113 - 125].

Азатиоприн# - структурный аналог (антиметаболит) аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот - нарушает их биосинтез. Препарат применяют внутрь в дозе 2 - 3 мг/кг в сутки. Ремиссия увеита достигается у 62 - 90% пациентов [126 - 129].

Действие микофенолата мофетила# основано на ингибировании инозинмонофосфатдегидрогеназы и торможении синтеза de novo гуанозин нуклетоида. Препарат применяют внутрь в дозе у взрослых 500 - 1000 мг два раза в сутки, у детей -600 мг/м² в сутки (в 2 приема). Контроль воспалительного процесса достигается в 24 -73% случаев [130 - 136].

Лефлуномид# ингибирует синтез пиримидинов. Препарат назначают внутрь в 1 прием у пациентов с весом менее 40 кг в дозе 10 мг/сутки, более 40 кг - 20 мг/сутки. Эффективность препарата в отношении увеита составляет 31% [137]. Имеются данные, что лефлуномид менее эффективен, чем метотрексат для лечения ЮИА ассоциированного увеита [138].

Эффект антиметаболитов наступает относительно медленно (в течение 1 - 2 месяцев), а для оценки их эффективности требуется 3 - 4 месяца.

Наиболее частыми побочными эффектами антиметаболитов являются: гепатотоксичность, гематологические нарушения (леикопения, тромбоцитопения), повышение частоты инфекционных заболевании, желудочно-кишечные расстроиства, слабость, головная боль, миалгии. Однако при адекватном применении и мониторинге частота развития нежелательных явлении антиметаболитов относительно невелика.

6. Циклофосфамид# оказывает цитотоксический эффект на активно пролиферирующие клетки, в частности лимфоциты, путем алкилирования ДНК. Применяется при тяжелых рефрактерных неинфекционных увеитах внутрь 1 - 2 мг/кг в сутки или внутривенно в виде пульс-терапии - 15 - 20 мг/кг раз в 3 - 4 нед. [139 ].

Хлорамбуцил# обладает сходным с циклофосфамидом мехинизмом действия, заменяя в ДНК йоны водорода на алкильные группы, что нарушает синтез ДНК. Применяется внутрь: 0,1 - 0,2 мг/кг в сутки. Эффект наблюдается в 66 - 82% тяжелых рефрактерных неинфекционных увеитов [140 - 144]

Наиболее частыми побочными эффектами алкилирующих препаратов являются: депрессия костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), повышение частоты инфекционных заболеваний, интерстициальный фиброз легких, геморрагический цистит (при лечении циклофосфамидом), потенциальный онкогенный эффект, нарушение репродуктивной функции, тератогенный эффект, поэтому их назначают только при неэффективности другой иммуносупрессивной терапии, включая ГИБП и не применяют при увеитах у детей.

7. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) являются первой линией иммуносупрессивной терапии при увеитах ассоциированных с болезнью Бехчета и второй линией при других неинфекционных увеитах (назначаются при недостаточной эффективности небиологической иммуносупрессивной терапии в течение 3 —4 месяцев, при тяжелом рефрактерном увеите или непереносимости небиологических препаратов ГИБП могут быть инициированы раньше) [59 - 61, 63 - 66, 95].

В настоящее время препаратами выбора являются ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а). Аадалимумаб** - содержит моноклональные антитела к ФНО-α, идентичные IgG1 человека. Применяется подкожно, у взрослых начиная с дозы 80 мг, в последующем - 40 мг каждые 2 недели, у детей - в дозе 24 мг/м², но не более 40 мг. Эффективность лечения увеита составляет 60 - 82% [145 - 162]. При недостаточной эффективности для лечения увеита стандартной дозы препарата возможно его еженедельное введение или увеличение дозы в 2 раза [59, 63, 163].

Инфликсимаб# представляет собой химерные (мыши / человека) антитела к ФНО-α. Стандартная схема введения: внутривенно 3 - 10 мг/кг 0, 2-я, 6-я недели, затем -каждые 8 недель. Эффективность лечения увеита составляет 43 - 95% [147, 153, 162, 164 - 172]. В настоящее время инфликсимаб рекомендуется в качестве первой линии терапии увеитов при болезни Бехчета и второй линии других неинфекционных увеитов [173].

Как и в отношении алдалимумаба** при недостаточной эффективности целесообразно увеличение дозы (до 20 мг/кг) и/или частоты введения (каждые 2 - 4 недели) инфликсимаба [174, 175]. Недостатком инфликсимаба являются частые инфузионные реакции, а также более частое, чем при других ГИБП развитие вторичной резистентности, что обусловлено химерной структурой препарата.

Альтернативными препаратами 2-го выбора являются голимумаб# и цертолизумаб пегол#. Голимумаб# -- препарат антител к ФНО-α, идентичных IgG1 человека. Стандартный режим дозирования: подкожно 50 мг 1 раз в 4 недели у пациентов с весом > 40 кг, 30 мг/м² - с весом < 40 кг. Эффективность лечения неинфекционных увеитов достигает 71% [176 - 178].

Цертолизумаб пегол# - Fab' фрагмент гуманизированных моноклональных антител к ФНО-α, конъюгированных с фрагментом ПЭГ в месте присоединения Fс фрагмента. Первая доза для взрослых - 400 мг, затем 200 мг каждые 2 недели подкожно [179, 180].

Этанерцепт# - препарат растворимых рецепторов к ФНО-α, не рекомендуется для лечения неинфекционных увеитов в связи с низкой эффективностью [181 - 184]. На фоне терапии этанерцептом чаще, чем других ГИБП наблюдается манифестация воспалительного процесса в глазу [185].

При отсутствии эффекта или вторичной резистентности к ингибиторам ФНО-альфа возможно назначение ГИБП другого механизма действия.

Тоцилизумаб# - препарат гуманизированных моноклональных антитела к рецептору ИЛ-6, назначается внутривенно 8 мг/кг каждые 4 недели или подкожно 162 мг 1 раз в 2 недели у пациентов с массой тела <30 кг и 162 мг 1 раз в неделю у пациентов с массой тела >30 кг. Эффективен у 59 - 79% пациентов с неинфекционными увеитами [186 - 192].

Описан эффект сарилумаба# - препарата человеческих моноклональных антител (IgG1) к рецептору ИЛ-6 (подкожно, 200 мг 1 раз каждые 2 недели) при неинфекционных увеитах [193].

Ритуксимаб# - препарат химерных моноклональных антитела, связывающиеся с трансмембранным антигеном CD20 на В-лимфоцитах (внутривенно 375 мг/м², максимально 1 грамм, 0, 2 неделя, затем каждые 6 месяцев [194 - 196].

Абатацепт# - блокатор ко-стимулирующего сигнала активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD28 (внутривенно 10 мг/кг каждые 4 недели). Эффективность 34 -86% [153, 197, 198].

Имеются единичные сообщения об эффективности канакинумаба# - препарат моноклональных антител к ИЛ-1β, идентичных IgG1 человека (подкожно, доза и частота введения подбираются индивидуально в зависимости от ответа на терапию, у детей - также от массы тела) увеитах, ассоциированных с болезнью Бехчета и с синдромом Блау [199, 200].

Описан эффект секукинумаба# - препарата человеческих моноклональных антитела к ИЛ17А (вводится внутривенно или подкожно) при неинфекционных увеитах [201].

Однако доказательства предпочтения применения определенного из вышеперечисленных препаратов в настоящее время отсутствуют.

Возможные побочные эффекты ГИБП включают: инъекционные и аллергические реакции; инфекции, в том числе активация латентного туберкулеза (особенно на фоне применения ингибиторов ФНО-альфа); гематологическую патологию (анемия, панцитопения); продукцию аутоантител и развитие аутоиммунных реакций; риск развития демиелинизирующих заболевании; ухудшение симптомов сердечнои недостаточности; потенциальныи онкогенный эффект. Перед назначением препарата необходимо выполнить полный клинический анализ крови и биохимический анализ крови на мочевину, креатинин, электролиты, печеночные ферменты, скрининговое обследование на вирусные гепатиты В и С, ВИЧ, туберкулезную инфекцию. Проведение терапии ГИБП противопоказано при наличии злокачественных новообразований, декомпенсированной сердечной недостаточности, данное лечение следует избегать при наличии и рисках развития демиелинизирующих заболеваниях нервной системы.

7. Интерферон альф# индуцирует регуляторные Т-клетки и применяется при тяжелых неинфекционных увеитах, особенно при болезни Бехчета и при персистирующем макулярном отеке, эффективность лечения которых достигает 88% [202 - 209].

8. Внутривенный иммуноглобулин# обладает множественными механизмами действия, включая блокаду Fc фрагментов рецепторов IgG макрофагов, взаимодействие с рецепторами Т- и В-клеток, модуляцию синтеза и высвобождения цитокинов, комплемента, нейтрализацию циркулирующих аутоантител. Имеются единичные сообщения об эффективности его применения при неинфекционных увеитах [210, 211].

Комментарии: У пациентов, находящихся на системной терапии и инстилляциях глюкокортикоидов, рекомендуется сначала снижать дозу и отменять инстилляции под контролем активности воспаления, а затем системную терапию.

У пациентов при системной терапии без местных глюкокортикоидов снижение дозы препаратов начинают не ранее, чем через 2 года после достижения ремиссии заболевания. При этом должны учитываться и другие проявления системного заболевания.

При снижении дозы или отмене местных глюкокортикоидов рекомендуется проводить офтальмологический осмотр не позднее 1 месяца после каждого изменения кратности инстилляций, а при уменьшении или отмене системной терапии - в пределах 2 месяцев после изменения лечения [59, 63].