В настоящий момент в литературе описано 9 генов, мутации которых могут приводить к развитию ВГИ. Помимо этого, существуют синдромальные патологии, в симптомокомплекс которых может входить гиперинсулинемические гипогликемии. Отдельную группу составляют транзиторные гиперинсулинемические гипогликемии новорожденных, развивающиеся как осложнение перинатального периода или как следствие задержки внутриутробного развития.
Глюкозозависимый механизм секреции инсулина является сложным многоступенчатым процессом, контролируемым различными гормональными и ферментативными системами. В норме, при поступлении глюкозы в клетку, она фосфорилируется до своего активного метаболита глюкозо-6 фосфата. Данная реакция происходит при активации фермента глюкокиназы. Лейцин также является одним из основных стимуляторов секреции инсулина. Он является специфичным активатором фермента глутаматдегидрогеназы, катализирующей реакцию превращения глутамата в альфа-кетоглуторат. Глюкоза и лейцин активируют внутриклеточный цикл Кребса, в результате которого синтезируется АТФ. Увеличение соотношения АТФ/АДФ ингибирует работу АТФ-зависимых К+каналов, что влечет за собой деполяризацию мембраны и открытие вольтажзависимых Са++ - каналов. Вход интерстициального Са++ в клетку стимулирует выброс инсулина (рис 1).
&hide_Cookie=yes)
При снижении уровня глюкозы в крови, ее внутриклеточный метаболизм тормозится, что изменяет (уменьшает) соотношение АТФ/АДФ и приводит к открытию К-каналов и закрытию Са-каналов, тем самым блокируя секрецию инсулина.
Нарушения функции АТФ-зависимых К+-каналов, а также дефекты регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы могут приводить к развитию гиперинсулинемических гипогликемий.
Наиболее частой причиной ВГИ являются инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8, кодирующих белки, структурирующие К+каналы бета-клеток, которые приводят к уменьшению экспрессии АТФ-зависимых К+каналов на мембране, снижению их рецепторной чувствительности и закрытию данных каналов. Формируется модель, при которой независимо от уровня гликемии, мембрана бета-клетки находится в деполяризованном состоянии, что влечет за собой избыточное поступление Cа++ в клетку и гиперсекрецию инсулина.
Описаны как аутосомно-рецессивные, так и аутосомно-доминантные мутации указанных генов.
Активирующие аутосомно-доминантные мутации гена GLUD1 являются второй наиболее распространённой причиной ВГИ. Мутации этого гена выявляются в 10-15%. Данная форма ВГИ, в силу своей клинической картины, также носит название Гипераммониемийной лейцинчувствительной гипогликемии.
Активирующие мутации гена глюкокиназы (GCK), кодирующего одноименный фермент, служат причиной ВГИ в 5-7 % случаев.
К редким генетическим причинам ВГИ относятся мутации генов HADH, HNF4A, SLC16A1, INSR, UCP2. Важно отметить, что более чем в 40% случаев, молекулярно-генетический вариант ВГИ установить не удается.
Генетические варианты ВГИ и их основные клинические характеристики приведены в таблице 3.
Таблица 3. Генетические варианты ВГИ и их основные фенотипические харктеристики.
| Ген | Хромосомная локализация | Белок | Тип наследования | Фенотип |
| KCNJ11 ABCC8 | 11p15.1 | Kir6.2 SUR1 | АР АД Импринтинг | Тяжелые гипогликемии, резистентные к терапии. Дебют в первые дни жизни. Гипогликемии средней степени тяжести. Возможен эффект от консервативной терапии Фокальные формы. Степень тяжести гипогликемии может варьировать |
| GCK | 7p13 | Глюкокиназа | АД | Клиника вариабельна. Может встречаться изолированная постпрандиальная гипогликемия. Большинство случаев с мягким течением. Высокий риск развития СД у взрослых непрооперированных пациентов. |
| GLUD1 | 10q23.3 | Глутамат- дегидрогеназа | АД | Мягкое ФЧ течение. Гипогликемии после протеиновой нагрузки. Повышен уровень аммиака крови. Характерны различные неврологические осложнения не связанные напрямую с гипогликемическими приступами. |
| HADH | 4q25 | 3-гидрокси-АцилКоА- дегидрогеназа | АР | Мягкое ФЧ течение. Протекает с кетозом (повышено содержание 3- гидроксибутирата в крови и 3-гидроксиглутарата в моче). |
| HNF4A | 20q13.12 | Нуклеарный фактор гепатоцитов 4 альфа | АД | Макросомия при рождении. Мягкое, ФЧ течение. Гипогликемии чаще транзиторные, манифестируют в неонатальный период. У взрослых пациентов отмечается развитие НТГ и СД типа MODY. |
| SLC16A1 | 1p13.2 | Монокарбоксилат транспортер 1 типа | АД | Гипогликемии после физической анаэробной нагрузки. |
| INSR | 19p13.2 | Рецептор инсулина | АД | Поздний дебют гипогликемии (3-30 лет), возможно развитие во взрослом возрасте ИР. Течение мягкое, ФЧ. |
| UCP2 | 11q13.4 | Несвязанный протеин 2 типа | АД | Мягкое, ФЧ течение. Транзиторные гипогликемии. |
АД – аутосомно-доминантный, АР – аутосомно-рецессивный, ФЧ – фармакочувствительное, НТГ – нарушение толерантности к глюкозе, СД – сахарный диабет, ИР - инсулинорезистентность