Причиной развития любой формы ВДКН являются мутации генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола.
ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена мутацией в гене CYP21 (CYP21A2, CYP21B), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Большинство (75-80%) мутаций приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P (CYP21A1P, CYP21A), всего 20- 25% приходится на крупные мутации – делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, существуют более редкие спорадические мутации.
В большинстве случаев дефицита 21 гидроксилазы отмечается наличие фенотип- генотипической корреляции. Так мутации, сопровождающиеся сохранением более 5% активности фермента, приводят к неклассической форме заболевания; крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2% - к классическим формам. Однако необходимо помнить, что одни и те же мутации могут приводить к разным фенотипическим проявлениям (Табл. 1).
Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых мутаций гена CYP21 при различных формах ВДКН.
| Сольтеряющая форма | Вирильная форма | Неклассическая форма |
| -I172N - R356W - Q318X - Кластер Е6 - V237E | - P453S - P30L - I172N | - V281L - P30L -P453S -P105L -R339H -V304M -G375S |
В случае компаунд-гетерозиготных мутаций клиническая картина определяется более «легкой» мутацией. В отличие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те мутации, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых клинически могут проявляться в виде простой вирильной формы (Табл 2).
Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ [4].
| Мутация | Клинические признаки заболевания (%) |
| I2spl/I2spl | Сольтеряющая 85% Вирильная 15% |
| I172N/I172N | Сольтеряющая 21% Вирильная 78% |
| E3del/E3del | Сольтеряющая 100% |
| R356W/R356 | Сольтеряющая 100% |
| Q318X/Q318X | Сольтеряющая 100% |
| I2spl/I172N | Сольтеряющая 100% |
| I2spl/P30L | Вирильная 100% |
| I2spl/V281L | Вирильная 100% |
| I172N/R356W | Вирильная 100% |
Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие мутаций гена CYP11B, локализованном на 8 хромосоме (8q21-q22). В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93% идентичностью. 11β-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Именно дефицит фермента 11β-гидроксилазы 1 типа приводит к развитию гипертонической формы ВДКН. Наиболее частая мутация в гене CYP11B1 ― R448H.