6.1 Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза
В 90-95% случаев ПГПТ является спорадическим, и редко возникает в рамках наследственных синдромов. Данные синдромы, как правило, проявляют себя в более молодом возрасте, и с одинаковой частотой поражают и мужчин, и женщин [6-10]. С появлением молекулярно-генетических исследований диагностика стала более достоверной, что крайне важно, как для пациентов с имеющимися симптомами, так и асимптомных носителей мутации в семье, для проведения регулярного скрининга с целью своевременного выявления других компонентов синдрома и выбора оптимальных методов их лечения.
Генетические синдромы, ассоциированные с ПГПТ, представлены в таблице 9.
Таблица 9. Наследственные синдромы, в рамках которых возникает ПГПТ.
| | МЭН 1 | МЭН 2А* | МЭН 4 | HPT-JT | FHH | FIHP** |
| OMIM# | 131100 | 171400 | 610755 | 145001 | 145980 | 145000 |
| Тип наследования | АД | АД | АД | АД | АД | АД |
| Локус на хромосоме | 11q13 | 10q11.2 | 12p13.1 | 1q31.2 | 3q13.3-21 | 2p130.3-14 |
| Мутация в гене | MEN1 | RET | CDKN1B | HRPT2/CDC7 3 | CASR | Неизвестны |
| Кодируемый белок | Менин | RET | р27(Кр1) | Парафибромин/ CDC73 | CaSR | — |
| Другие проявления | Опухоли аденогипофиза и эндокринной части поджелудочной железы, другие нейроэндокри нные и неэндокринные опухоли | Медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома | Опухоли аденогипофиза, карциноиды образования поджелудочной железы и надпочечников и др. | Оссифицирующие фибромы нижней челюсти, опухоли почек и матки | Хондрокальц иноз, панкреатит | — |
Сокращения: АД - аутосомно-доминантный. MEN1 - ген, кодирующий белок менин; RET - протоонкоген, кодирующий рецептор тирозинкиназы, CDKN1B - ген, кодирующий циклин-зависимый ингибитор киназы р27(Кф|’, HRPT2/CDC73 - ген, кодирующий белок парафибромин, CASR - ген, кодирующий кальций-чувствительный рецептор. *Синдром МЭН 2А как причина FIHP не встречается. **В некоторых семьях с FIHP были обнаружены мутации в генах MEN1, CASR или CDC73/HRPT2.
Наследственные формы ПГПТ следует заподозрить при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
• наличие родственника первой линии родства с ПГПТ;
• возраст пациента менее 40 лет;
• множественное поражение ОЩЖ;
• рецидив ПГПТ после исходно радикально выполненной паратиреоидэктомии;
• рак ОЩЖ;
• наличие данных о сопутствующих заболеваниях, характерных для конкретного наследственного синдрома.
Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
• рецидив ПГПТ после оперативного лечения с первоначальным достижением ремиссии, возраст моложе 40 лет, множественное поражение ОЩЖ;
• клинические проявления патологии гипофиза;
• плохо контролируемая гипертония, гипертонические и симпатоадреналовые кризы;
• гипогликемии, частые обострения язвенной болезни, диарея, кризы, подозрительные на карциноидный синдром.
Комментарии: Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН 1) это редкое аутосомно-доминантное заболевание, частота 2-3 на 100 000 населения. Причина - мутация гена MEN1, расположенного на длинном плече 11-й хромосомы (11q13). Ген MEN1 кодирует 610-аминокислотный белок менин. Его функции до сих пор полностью не изучены. Известно, что менин обладает свойствами супрессора опухолевого роста, участвуя в процессах репликации и репарации ДНК, транскрипции и модификации хроматина. МЭН 1 - наиболее частая причина наследственного ПГПТ, ответственен за 2-4% от всех случаев ПГПТ. ПГПТ - наиболее частый компонент синдрома (более 90% случаев), часто бывает первым проявлением синдрома (в 85% случаев). Другие компоненты синдрома: 1) энтеропанкреатические опухоли (60-70%): гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона), инсулиномы, гормонально-неактивные опухоли; опухоли, секретирующие возоактивный интестинальный полипептид (ВИПомы), панкреатический полипептид; 2) аденомы гипофиза (пролактиномы, соматотропиномы, соматопролактиномы, кортикотропиномы и гормонально-неактивные аденомы); 3) опухоли в более 20 других эндокринных и неэндокринных тканях (опухоли коры надпочечника, лицевые ангиофибромы, коллагеномы, нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудочно-кишечного тракта, бронхопульмональные, тимуса и пр.) [89-91].
Лабораторно-инструментальные методы обследования, необходимые для диагностики синдрома множественных эндокринных неоплазий 1, должны быть направлены на поиск аденом гипофиза и энтеропанкреатических опухолей (основные МЭН-1-ассоциированные опухоли), а также опухолей надпочечников.
Комментарии: Для диагностики аденом гипофиза проводятся следующие обследования [90]:
• МРТ головного мозга (при необходимости - с контрастированием);
• консультация окулиста с осмотром глазного дна и измерением полей зрения;
• при подозрении на пролактиному: исследование уровня пролактина и биоактивного пролактина, ЛГ, ФСГ, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин);
• при подозрении на СТГ- (соматотропный гормон, гормон роста) продуцирующую аденому: инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), СТГ в ходе орального глюкозо-толерантного теста на 0, 15, 30, 60 и 90 минутах; при наличии сахарного диабета - возможно исследование ритма СТГ (5 точек в течение 2-х часов с интервалом в 30 мин.);
• при подозрении на кортикотропиному и другие варианты гиперкортицизма: Уровни кортизола и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в крови (два измерения - 8 часов и 23 часа), свободный кортизол в вечерней слюне в 23 часа, исследование экскреции кортизола с суточной мочой, малая дексаметазоновая проба (по уровню кортизола в крови), при отрицательном результате - большая дексаметазоновая проба. При низком уровне АКТГ, отрицательной большой дексаметазоновой пробе - КТ надпочечников. При высоком уровне АКТГ, отсутствии микроаденомы гипофиза, отрицательной дексаметазоновой пробе -поиск опухоли, источника эктопической продукции АКТГ: КТ органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства, ЭГДС, колоноскопия, УЗИ брюшной полости, щитовидной железы, органов малого таза; анализ крови на серотонин, хромогранин А, исследование 5-оксииндолуксусной кислоты в суточной моче.
2. Для диагностики энтеропанкреатических опухолей [90]:
• инструментальная диагностика: УЗИ брюшной полости стандартное и с пищеводным датчиком (ЭндоУЗИ), КТ органов брюшной полости, эзофагогастроскопия, колоноскопия, ангиография поджелудочной железы.
• лабораторная диагностика: при подозрении на инсулиному - 72-часовая проба с голоданием с определением каждые 3 часа глюкозы в крови; иммунореактивного инсулина, С-пептида, кортизола исходно и при снижении глюкозы менее 2 ммоль/л или клинической гипогликемии; при подозрении на гастриному - уровень гастрина в крови исходно (диагностически значимый уровень более 200 иг/мл и/или выявление «большого» гастрина) и на стимуляционной пробе с глюконатом кальция или секретином; при подозрении на глюкагоному, випому и другие редкие опухоли ЖКТ -соответственно исследование глюкагона, вазо-интестинального полипептида, поджелудочного полипептида, соматостатина, как в базальных условиях, так и на фоне проведения стимуляционных тестов, а также определение в крови хромогранина А.
3. Для диагностики опухолей надпочечников [89-91]:
• МСКТ забрюшинного пространства;
• при выявлении опухоли для подтверждения ее гормональной активности: исследование уровней метанефрина и норметанефрина в суточной моче, определение уровня альдостерона и ренина в крови и их соотношения (только при наличии АГ), а также исследования, направленные на подтверждение или исключение гиперкортицизма.
4. При наличии минимум двух основных МЭН-1 ассоциированных образований, или при наличии родственника первой линии родства с генетически подтвержденным синдромом МЭН-1, показано проведение молекулярно-генетического исследования с целью исключения мутаций в гене MENIN [89,90].
Проведение хирургического лечения рекомендовано при наличии манифестных форм ПГПТ в рамках МЭН-1.
Комментарии: Хирургическое лечение ПГПТ желательно проводить пациентам с МЭН-1 с симптомами ПГПТ, тогда как пациентам с асимптомной формой заболевания рекомендуется регулярное динамическое наблюдение, и проведение ПТЭ только в случае возникновения осложнений. Кроме того, при выборе метода лечения необходимо учитывать такие факторы, как опыт хирурга, возможность долгосрочного мониторирования уровня кальция, доступность аналогов витамина D и предпочтение пациента [92,93].
В связи с тем, что при МЭН-1 все ОЩЖ подвержены риску туморогенеза, удаление всех гиперактивных ОЩЖ является методом выбора. Однако вопрос об объеме оперативного вмешательства (проведение субтотальной ПТЭ с удалением 3,5 ОЩЖ или тотальной ПТЭ), а также о времени проведения оперативного вмешательства (в ранние сроки после постановки диагноза или отсрочено), остается дискутабельным. Субтотальная ПТЭ ассоциирована с риском развития рецидива ПГПТ у 40-60% в сроки 10-12 лет после операции [94-97]. Также рецидив возможен в 50% случаев при тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента ОЩЖ в предплечье, при этом удаление аутотрансплантата не всегда приводит к ремиссии [96]. Тотальная ПТЭ без аутотрансплантации не рекомендуется в связи со сложностью последующей компенсации перманентного гипопаратиреоза. С связи с вероятностью наличия эктопированной ткани ОЩЖ в тимусе, при проведении хирургического лечения показана трансцервикальная тимэктомия [90].
Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А) показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
• наличие медуллярного рака щитовидной железы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;
• наличие феохромоцитомы в анамнезе или на момент диагностики ПГПТ;
• данные о наличии медуллярного рака щитовидной железы и/или феохромоцитомы и/или синдрома МЭН-2А у родственников первой линии родства.
Комментарии: Синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН 2А) -редкое аутосомно-доминантное заболевание. Обусловлен мутацией в гене RET, расположенном у центромеры 10-й хромосомы и кодирующем тирозинкиназу геt ПГПТ встречается в 20-30% случаев МЭН-2А. Другие компоненты синдрома: медуллярный рак ЩЖ (МРЩЖ) (97-100%), феохромоцитома (50%). Средний возраст манифестации - 38 лет. ПГПТ никогда не бывает первым проявлением синдрома, а диагностируется значительно позже диагностики и лечения МРЩЖ, крайне редко - во время проведения тиреоидэктомии [98]. В случае МЭН 2 синдрома приоритетным является хирургическое лечение медуллярного рака щитовидной железы.
Хирургическое лечение ПГПТ в рамках МЭН-2А может включать как удаление визуально увеличенной(-ых) ОЩЖ, субтотальная ПТЭ, тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией.
Комментарии: Чаще всего увеличенные ОЩЖ обнаруживаются во время операции по поводу МРЩЖ или профилактической тиреоидэктомии у носителей мутации. Предпочтительна тактика удаления только визуально видоизмененных ОЩЖ с оставлением нормальных ОЩЖ. Профилактические операции до подтверждения диагноза ПГПТ не проводятся. Перед проведением операций как по поводу МРЩЖ, так и ПГПТ необходимо исключение диагноза феохромоцитомы [89].
Диагностический поиск синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT -JT) показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков:
• рак ОЩЖ;
• наличие поликистоза почек, опухолей почек;
• наличие опухолей матки;
• наличие оссифицирующих фибром нижней/верхней челюсти;
• наличие родственника первой линии родства с синдромом HPT-JT.
Комментарии: Синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти - редкое аутосомнодоминантное заболевание. Причина - мутация гена CDC73 (другое название HRPT2), кодирующем парафибромин. ПГПТ является первым проявлением у более 95% пациентов. ПГПТ имеет более агрессивное течение, с большей частотой встречаются карциномы ОЩЖ (в 10-15% случаев), тяжелая гиперкальциемия, гиперкальциемические кризы. Чаще развивается в позднем подростковом возрасте и старше. Другие компоненты синдрома: фиброзно-костные опухоли нижней и/или верхней челюстей (оссифицирующие фибромы), опухоль Вильмса, папиллярная карцинома почки, поликистоз почек [99-100].