Рекомендуемыми препаратами для профилактики дефицита витамина D являются колекальциферол (D3) и эргокальциферол (D2) [135-137].
Комментарии: Витамин D3 и D2 часто называют «нативными», при этом витамин D3 синтезируется в коже человека и поступает из животных продуктов питания, а D2 поступает из продуктов растительного происхождения, в связи с чем может быть предпочтителен у приверженцев веганского питания [135]. Обе формы не обладают исходной активностью и способны накапливаться в жировой ткани, создавая депо, с чем и связана их низкая токсичность, широкий терапевтический диапазон и возможность применения в высоких дозах. При этом D3 показал сравнительно большую эффективность в отношении поддержания стабильной концентрации 25(OH)D при длительном приеме [136,137]. Нативный витамин D может применяться с едой или натощак, не требует дополнительного содержания в пище жиров для абсорбции.
Взрослым лицам для профилактики дефицита витамина D рекомендуется поступление 800 - 1000 МЕ витамина D в сутки [2,3,138-149].
Комментарии: В 2010 году Институт медицины США признал общепринятую до этого норму суточного потребления витамина D 200 МЕ недостаточной и рекомендовал новые нормы, составляющие 400 МЕ в сутки для младенцев, 600 МЕ в сутки для детей, подростков и взрослых и 800 МЕ в сутки для взрослых старше 70 лет [2]. Эти пороговые значения одобрены большинством клинических рекомендаций, поскольку позволяют достичь уровней 25(OH)D более 20 нг/мл у 97% индивидуумов, обеспечивающих оптимальное состояние костно-мышечной системы [3,138,139]. Однако, более поздние исследования, основанные на анализе данных отдельных участников РКИ, свидетельствуют о том, что необходимое для достижения этих целей потребление витамина D выше и составляет около 1000 МЕ в сутки [140].
За последние годы было выполнено четыре мета-анализа, посвященных оценке пользы витамина D для профилактики переломов [141-144]. Только в одном из них обнаружено значимое снижение общего числа переломов на 15% (ОР = 0,85; 95% ДИ 0,73-0,98) и переломов бедра на 30% (ОР = 0,70; 95% ДИ 0,56-0,87) для ежедневного приема витамина D и кальция [142]. Три других мета-анализа не продемонстрировали пользу витамина D, однако, чтобы передать эти результаты в клиническую практику, важно понимать цели и целевые группы этих работ. В мета-анализах Zhao и соавт. [141] и Рабочей группы США по профилактике (USPTF) [144] обеими группами авторов отмечено, что результаты применимы только к взрослым людям без установленного остеопороза, дефицита витамина D или высокого риска падений. Таким образом, результаты не применимы к большому сегменту пожилых людей, у которых есть эти факторы риска. Четвертый мета-анализ Bolland и соавт. [143] включил работы по первичной и вторичной профилактике среди взрослых в возрасте 50 лет и старше, однако, при этом не включались работы, изучающие комбинированный прием кальция и витамина D (примерно 40% высококачественных исследований). Фактически, ре-анализ с включением исследований дозы витамина D 800-1000 МЕ при соблюдении приверженности к лечению более 50%, а также исключением исследований ежегодного приема высоких доз, значимое снижение общего числа переломов на 14% (ОР = 0,86; 95% ДИ 0,75-0,98) и падений на 12% (RR = 0,88; 95% CI 0,81-0,95) [145]. Суб-анализы РКИ указывают на то, что нецелевой прием витамина D пожилыми людьми может не нести клинически значимой пользы для МПК, тогда как при исходном выраженном дефиците витамина D (менее 12 нг/мл) наблюдается существенное улучшение костной плотности [146,147]. Ежегодный прием высоких доз витамина D (300 000 - 500 000 МЕ) показал неэффективность в отношении профилактики падений и переломов и даже потенциальное увеличение риска, в связи с чем не рекомендуется для профилактики дефицита витамина D [148,149].
Что касается влияния приема витамина D на другие органы и системы, крупный систематический обзор US Preventive Task Force, включивший проведенные в последние годы крупные РКИ (в частности, Vitamin D Assessment (VIDA), Vitamin D and Omega-3 (VITAL), и Vitamin D and Type 2 Diabetes (D2d)), сделал вывод об отсутствии значимой пользы для здоровья от дополнительного приема витамина D у лиц без имеющегося его дефицита или с бессимптомным дефицитом [150]. Однако, нет оснований утверждать по результатам этих исследований, что витамин D не влияет на риск развития рака, на сердечно-сосудистую систему или развитие сахарного диабета. Для ответа на этот вопрос требуется проведение дополнительных исследований, включающих группы с более низкими исходными уровнями витамина D. Кроме того, для таких конечных точек, как рак и сердечно-сосудистые заболевания, необходимо проводить исследования с длительным периодом наблюдения (более 5 лет). Нужно отметить, что, по мнению экспертов, выбор тактики в отношении дополнительного приема витамина D с точки зрения повседневной практики зависит от ряда факторов, как клинических, так и окружающей среды, в связи с чем затруднено транслирование рекомендаций между отдельными популяциями [3,139].
Беременным и кормящим женщинам для профилактики дефицита витамина D рекомендуется получать 800 - 2000 МЕ витамина D в сутки [2,105,110,151-154].
Комментарии: Дефицит витамина D очень широко распространен среди беременных кормящих женщин во всем мире, несмотря на действующие рекомендации по его профилактике [151]. Согласно результатам систематического обзора Cochrane, данные 22 исследований с участием 3725 беременных женщин предполагают, что прием витамина D во время беременности может обладать некоторыми положительными эффектами в отношении исходов беременности (снижать риск преэклампсии, гестационного диабета и риск рождения ребенка с низким весом при рождении, но не влияет значимо на риск преждевременных родов), а прием витамина D с кальцием может снижать риск преэклампсии, но при этом повышать риск преждевременных родов [152]. При этом, указанные эффекты отмечались преимущественно при более высоких дозах, чем 600 МЕ в сутки, что было ранее рекомендовано Институтом медицины и Обществом акушеров-гинекологов США [2,110,153]. Возможность назначения больших профилактических доз витамина D продемонстрирована в рандомизированных контролируемых исследованиях [105,154]. В частности, в крупном РКИ Hollis и соавт., включившем почти 500 беременных женщин, получавших 400, 2000 или 4000 МЕ витамина D в день, достоверных различий в безопасности приема витамина D в группах не отмечено [105].
На длительный период (более 6 месяцев) без лабораторного контроля не рекомендуется назначение доз витамина D более 4000 МЕ в сутки лицам без факторов риска дефицита витамина D и 10 000 МЕ в сутки - лицам, имеющим факторы риска [2,3,50,155-159].
Комментарии: Большинство экспертов считают, что развитие токсических проявлений витамина D является очень редким явлением и связано преимущественно с непреднамеренным приемом внутрь очень высоких доз витамина, в сотни и тысячи раз превышающих максимально допустимые в течение продолжительного периода времени [155].
Все же некоторые группы пациентов могут быть более чувствительны к приему витамина D. Это, прежде всего, пациенты с гранулематозными заболеваниями, включающими саркоидоз, туберкулез, хронические грибковые инфекции, некоторые лимфомы с активированными макрофагами, нерегулируемо продуцирующими 1,25(OH)2D [156], а также пациенты с дефицитом 24-гидроксилазы, у которых нарушается инактивация метаболитов витамина D [157]. У таких пациентов назначение препаратов витамина D должно проводиться с осторожностью, под контролем показателей кальций-фосфорного обмена крови, ввиду повышенного риска гиперкальциемии и гиперкальциурии, которые чаще наблюдаются у таких пациентов при уровнях 25(OH)D более 30 нг/мл.
На сегодняшний день регуляторным органам трудно рекомендовать конкретный уровень максимальной безопасной дозы для профилактического приема, но большинство из них остановились на 4000 МЕ в сутки в качестве безопасного верхнего уровня потребления витамина D [2,50]. Однако, для пациентов, имеющих факторы риска дефицита витамина D (в особенности, синдром мальабсорбции или ожирение) и соответственно большую потребность в витамине D, граница токсичности также может быть выше, что признается рядом экспертов [3,158]. По результатам трехлетнего наблюдения в РКИ, профиль безопасности витамина D оказался аналогичен для суточных доз 400, 4000 и 10 000 МЕ [159]. Гиперкальциемия встречалась редко в абсолютных значениях (отмечена у 15 участников, что соответствовало 4%), при этом чаще встречалась у получающих более высокие дозы, была умеренной (кальций общий в диапазоне 2,56-2,64 ммоль/л) и транзиторной во всех случаях. Гиперкальциурия встречалась достаточно часто (отмечена у 23% участников) и чаще возникала при приеме более высоких доз (17%, 22% и 31% соответственно, р=0.011), однако не являлась причиной прекращения участия в исследовании.
Таким образом, для взрослого населения при невозможности лабораторного контроля уровня 25(OH)D и кальция во время длительного (более 6 месяцев) лечения рекомендуется придерживаться доз не выше 4 000 МЕ в сутки для лиц без факторов риска недостаточности витамина D и не более 10 000 МЕ в сутки для лиц с риском дефицита витамина D. Подобное ограничение не касается случаев подтвержденного дефицита/недостаточности витамина D, для лечения которых может потребоваться прием более высоких доз для достижения целевого значения уровня 25(OH)D в крови.