3.1 Консервативное лечение
Введение. Целью лечения гипогонадизма в подростковом возрасте является восполнение дефицита половых гормонов, стимуляция развития вторичных половых признаков, коррекция ростового прогноза и возможное восстановление фертильности при гипогонадотропном гипогонадизме. Выбор метода терапии и сроки инициации терапии определяются этиологическим вариантом гипогонадизма и возрастом установления диагноза.
Лечение гипогонадизма у мальчиков
Рекомендуется для заместительной гормональной терапии гипогонадизма использовать различные лекарственные формы тестостерона.
Комментарии:
В связи с наличием противопоказаний для применения трансдермальных препаратов и тестостерона ундеканоата в детском возрасте, у детей и подростков используются препараты смеси эфиров тестостерона. Тестостерона пропионат не используется для заместительной терапии в связи со значительными супрафизиологическим колебаниями уровня тестостерона[57, 112].
В Российской Федерации, как и в большинстве стран мира, препараты тестостерона либо не разрешены для применения у лиц младше 18 лет, либо должны применяться с осторожностью в связи с отсутствием данных об их эффективности и безопасности. Назначение препаратов тестостерона при наличии противопоказаний в инструкции по медицинскому применению требует оформления назначения вне инструкции (“off-label”) с получением информированного согласия и проведения врачебной комиссии перед их назначением у детей.
Таблица 6. Лекарственные препараты тестостерона для лечения гипогонадизма у пациентов мужского пола, зарегистрированные на территории РФ
| Международное непатентованное наименование лекарственного препарата | Форма выпуска | Дозировка | Способ применения | Длительность действия/использование у детей и подростков |
| Тестостерон [смесь эфиров тестостерона: пропионат, фенилпропионат, изокапронат, деканоат]1 2[123, 124] | раствор для внутримышечного введения, [масляный] | 250 мг/мл | Внутримышечное введение, 1 раз в 21-28 дней | Концентрация тестостерона возвращается к исходной через 21 день. С осторожностью до 18 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности |
| Тестостерона пропионат2 [125] | раствор для внутримышечного введения, [масляный] | 10 мг/мл, 50 мг/мл | Внутримышечное введение, 1 раз в 2 недели | Период полувыведения 3 -4 часа С осторожностью у подростков |
| Тестостерона ундеканоат2 [126] | раствор для внутримышечного введения, [масляный] | 250 мг/мл | Внутримышечное введение, 1 раз в 10-14 недель | Период полувыведения 53 дня Противопоказан до 18 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности |
| Тестостерон2 [127] | гель для наружного применения | 10 мг/г | Нанесение на кожу, ежедневно | Концентрация приходит к исходному уровню через 72-96 часов Противопоказан до 18 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности |
Лечение гипогонадизма у мальчиков до периода пубертата
Рекомендуется:
для лечения микропении у мальчиков с предполагаемым гипогонадизмом использование препаратов смеси эфиров тестостерона в дозе 25-50 мг 1 раз в 4 недели, длительность курса 3-4 инъекции.
Лечение крипторхизма проводится согласно соответствующим клиническим рекомендациям.
Комментарии:
Учитывая, что при рождении у значительной части мальчиков с гипогонадизмом
отмечается микропения, рекомендуется назначение препаратов смеси эфиров
тестостерона для увеличения длины полового члена. Лечение желательно проводить в течение 1-го года жизни, когда чувствительность тканей более высокая. Возможными побочными эффектами лечения могут быть гиперпигментация кожи мошонки, появление оволосения в области паха[9, 13, 16, 21, 51, 55, 70, 120].
Лечение гипогонадизма у мальчиков - подростков
Рекомендуется:
Назначение препаратов смеси эфиров тестостерона для лечения гипогонадизма у мальчиков
У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом альтернативно возможно лечение препаратами хорионического гонадотропина, рекомбинантными препаратами ЛГ и ФСГ.
Комментарии:
При первичном гипогонадизме для заместительной терапии используются только препараты тестостерона. У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом возможно применение как препаратов тестостерона, для достижения оптимальной андрогенизации, так и препаратов хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), рекомбинантных препаратов ЛГ и ФСГ. Последние позволяют не только восполнить дефицит тестостерона, но и увеличить объем тестикул, способствуют созреванию сперматозоидов. Однако терапия ХГЧ, ЛГ и ФСГ требует высокой кратности введения препаратов, индивидуального подбора терапии.
Убедительных данных о том, что инициация терапии препаратами тестостерона у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом оказывает негативное влияния на фертильность во взрослом возрасте, в настоящее время нет [31, 42, 81, 83, 85, 116].
Рекомендуется:
заместительную терапию при ГипоГ. начинать при достижении паспортного возраста 14 лет и/или при костном возрасте не менее 12 лет. УУР В (УДД - 4).
Комментарии: У 95% мальчиков пубертат начинает до достижения возраста 14 лет, в связи чем инициация терапии целесообразно при достижении этого возраста[108]. Однако при подтверждении диагноза до 14 летнего возраста, особенно у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом возможна инициация терапии с 12-13 летнего возраста, с целью предотвращения формирования диспропорции тела и высокорослости.
У пациентов с синдромом Клайнфельтера раннее назначение заместительной терапии препаратами андрогенов может улучшать нейро-когнитивные функции детей. [68, 88].
Рекомендуется у пациентов с подтвержденным гиперГ. инициировать терапию препаратами тестостерона при повышении ЛГ на фоне снижения уровня тестостерона ниже референсного интервала для соответствующей возрастной группы.
Комментарии:
Наиболее частой причиной первичного гипогонадизма у мальчиков является синдром Клайнфельтера. У большинства пациентов с этим синдромом отмечается спонтанное развитие пубертата с нормально-низкими показателями тестостерона, и дополнительное назначение препаратов тестостерона данным пациентам не требуется. У части пациентов через 1-2 года от начала пубертата отмечается снижение уровня тестостерона, что требует назначения заместительной терапии. [112]
Рекомендуется начинать терапию гипогонадизма у мальчиков сдозысмесиэфировтесто стерона 50-75 мг 1 раз в 28 дней. УУР В (УДД - 5)
Рекомендуется увеличивать дозу тестостерона на 50 мг каждые 6-8 месяцев. УУР В (УДД - 5).
Комментарии:
В период полового развития происходит постепенное увеличение уровня тестостерона в крови, что обеспечивает постепенную андрогенизацию подростка и формирование вторичных половых признаков. Использование начальных низких доз тестостерона с постепенным их увеличением обеспечивает имитацию естественного течения пубертата, не снижает ростовой прогноз пациента.
При позднем установлении диагноза и/или наличие выраженной диспропорции сегментов тела возможна инициация пубертата с больших доз препаратов смеси эфиров тестостерона 125-250мг / 1 раз в 21 день [11, 18, 69, 80, 102, 112].
У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом возможна инициация пубертата препаратами хорионического гонадотропина (ХГЧ) как отдельно, так и в комбинации с препаратами рекомбинантного ФСГ. При инициации пубертата ХГЧ вводят в дозе 500-1000 МЕ каждые три дня, увеличивая дозу каждые 6 месяцев на 500 МЕ до дозы 1500-2000 МЕ каждые 3 дня.
У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом возможна инициация пубертата препаратами рекомбинантного ФСГ в комбинации с ХГЧ в стартовой дозе 50-75 МЕ каждые три дня, увеличивая дозу каждые 6 месяцев на50-75МЕ до дозы 150-200МЕ каждые 3 дня.
Комментарии:
У пациентов с гипогонадотропными формами гипогонадизма данная методика позволяет не только увеличить объем гонад, но и у значительной части пациентов происходит созревание сперматозоидов, а значит, восстанавливается фертильность. Особенно данная терапия эффективна у пациентов с приобретёнными формами гипогонадотропного гипогонадизма, у которых отмечалась адекватная стимуляция клеток Лейдига, Сертоли и сперматогенного эпителия во внутриутробном периоде и периоде мини-пубертата. Дополнительно раннее применение препаратов гонадотропинов позволяет добиться увеличения объема яичек в пубертатном возрасте, что является значимым для психологического статуса пациента. Критерием эффективности препаратов ФСГ служит увеличение размеров яичек и увеличение уровня ингибина В. В случае неудовлетворительного ответа пациент переводится на терапию препаратами тестостерона.
При позднем установлении диагноза и/или наличии выраженной диспропорции сегментов тела возможна инициация пубертата с больших доз препаратов смеси эфиров тестостерона[11, 18, 69, 80, 102, 112].
Мониторинг терапии
Рекомендуется проводить осмотр пациента получающего гормональную терапию 1 раз в 6 месяцев с оценкой показателей роста, скорости роста, оценки соотношения сегментов тела и стадии полового развития по Таннеру. [14, 103, 112]. УУР В (УДД - 4).
При назначении терапии препаратами тестостерона с целью лечение микропениса рекомендуется проведение осмотра через 2 месяца от начала терапии.
Увеличение размера яичек на фоне инициации пубертата препаратами тестостерона является признаком реверсивного гипогонадизма и требует отмены терапии и проведения повторного обследования.
Комментарии:
У пациентов с подтвержденным в ходе стимуляционных проб гипогонадотропным гипогонадизмом в 10-20% случаев отмечается восстановление продукции гонадотропинов в ответ на инициацию пубертата препаратами тестостерона (реверсивный гипогонадотропный гипогонадизм). Клиническим проявлением реверсивного гипогонадотропного гипогонадизма будет увеличение размеров тестикул, что требует повторного обследования для оценки необходимости дальнейшей терапии или отмены препаратов. [59, 66, 79, 96, 97].
Рекомендуется оценка уровня тестостерона:
> каждые 6 месяцев в течение периода постепенного наращивания дозы заместительной терапии препаратами тестостерона .
> через 14 дней после очередной инъекции при инициации пубертата.
> за 1-2 дня до очередной инъекцией препаратов смеси эфиров тестостерона. по достижении полной заместительной дозы. [14, 69, 103, 112]
Уровень тестостерона на фоне заместительной терапии должен находиться в пределах референсного интервала для данной возрастной группы. Целевыми значениями уровня тестостерона после достижения полной заместительной дозы являются средне-нормальные значения для взрослых мужчин.
Комментарии:
В период инициации пубертата исследуется максимальный уровень тестостерона после введения смеси эфиров для оценки эффективности и безопасности терапии. По достижению полной заместительной дозы исследуется уровень тестостерона перед очередной инъекцией препарата для оценки стабильности уровня тестостерона между инъекциями.
Оценка уровня гонадотропинов не является информативной для мониторинга терапии препаратами тестостерона у подростков с гипогонадизмом.[69].
Критерием эффективности препаратов ХГЧ является прогрессия полового развития, увеличение размеров полового члена, повышение тестостерона до уровня, соответствующего референсному интервалу для данной стадии полового развития. Критерием эффективности препаратов ФСГ служит увеличение размеров яичек и увеличение уровня ингибина В, однако критериев для оценки уровня этого гормона в настоящее время не разработано.
Рекомендуется проводить контроль общего анализа крови с целью исключения полицитемии каждые 6-12 месяцев.