3.1 Консервативное лечение
Рекомендуется пациентам с гемофилией проведение специфической заместительной терапии концентратами факторов свертывания крови. Строго рекомендуется использовать очищенные, вирус-инактивированные препараты, изготовленные из донорской плазмы человека - плазматические (фактор свертывания крови VIII1 2 (ФС^Ш), фактор свертывания крови IX2 (ФСК1Х2), фактор свертывания крови VIII фактор Виллебранда2, антиингибиторный коагулянтный комплекс2) или рекомбинантные концентраты факторов свертывания (октоког альфа2, мороктоког альфа2, нонаког альфа2, эптаког альфа (активированный)2, симоктоког альфа2, туроктоког альфа). Дозы препаратов рассчитываются относительно массы тела, независимо от возраста. Частота введения зависит от режима терапии [14].
Комментарии: концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Чаще всего используется болюсная инфузия со скоростью, рекомендованной производителем. В редких случаях возможно применение непрерывной инфузии при наличии подобного опыта у лечащего врача. Современная терапия гемофилии базируется на принципе «домашнего лечения» (профилактическом или по требованию). Обязательными условиями для проведения «домашнего лечения» являются: наличие у пациента гемостатических препаратов (препарат находится там же, где пациент), решение о применении гемостатического препарата принимает пациент или его родственники в соответствии с рекомендациями гематолога, пациент и/или его родственники обучены правилам хранения и использования препаратов.
В настоящее время нет оснований для предпочтения той или иной группы концентратов факторов свертывания крови: плазматических (содержащих или не содержащих фактор Виллебранда) или рекомбинантных. Поскольку частая смена торговых наименований препаратов фактора свертывания крови VIII и IX может привести к повышению риска развития ингибитора, желательно создать условия для применения пациентом одного наименования в течение длительного времени (на протяжении многих лет). Предпочтение отдается тому препарату, который при равной эффективности лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические индивидуальные показатели и наиболее удобен в использовании, исходя из конкретных условий. Смена лекарственного средства у конкретного пациента при отсутствии зарегистрированных нежелательных явлений на введение используемого препарата и удовлетворительном клиническом ответе на терапию возможна после 100 экспозиционных дней введения концентратов факторов свертывания крови. (Приложение Г).
Рекомендуется пациентам при отсутствии концентратов факторов свертывания крови использование неочищенных препаратов – компонентов крови (свежезамороженной плазмы или криопреципитата) [14, 17].
Комментарии: не должно являться постоянной практикой. Лечение кровотечений (по требованию)
Во всех случаях лечения кровотечения у пациентов с гемофилией рекомендуется сразу использовать достаточную дозу концентратов факторов свертывания крови и соблюдать кратность введения препарата [10, 22].
Комментарии: Расчет дозы концентратов факторов свертывания крови и продолжительность лечения проводится исходя из целевого значения активности дефицитного фактора и вида кровотечения (Приложение Г). Положительная динамика клинических проявлений геморрагического синдрома у пациента должна быть достигнута в течение 24 часов от начала терапии. Использование неадекватно низкой дозы и несоблюдение режима введения приводит к снижению эффективности, ухудшению состояния и увеличению расхода препарата. Неадекватно высокая доза может привести к развитию тромбозов и неоправданно повышает расход препарата. Имеющиеся индивидуальные колебания фармакокинетических параметров у каждого пациента могут потребовать персонифицированной оценки фармакокинетической кривой по показаниям. В случае если у пациента такой анализ проведен, расчет дозы и кратности введения должен проводиться специалистом с учетом имеющихся данных.
Рекомендуется при расчете доз концентрата при лечении пациентов, при отсутствии данных об индивидуальных особенностях фармакокинетики, всегда использовать усредненные значения, приведенные ниже: период полувыведения FVIII составляет около 8-12 часов, период полувыведения FIX составляет около 24 часов [10, 20].
Комментарии: при введении 1 МЕ/кг массы тела пациента активность FVIII повышается, в среднем на 2% (у пациентов старше года) (восстановление активности FVIII - тест восстановления = 2), FIX - в среднем на 1% (тест восстановления = 1).
У детей первого года жизни степень повышения активности FVIIIможет быть меньше - 1%.
Расчет дозы концентрата ФСКУШ** для пациентов старше 1 года: Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность - базальная активность) х 0,5.
Расчет дозы концентрата ФСКУШ** у детей первого года жизни: Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность - базальная активность).
Расчет дозы концентрата ФСКХ**: Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность -базальная активность).
Рекомендуется всем пациентам c гемофилией для экстренного контроля эффективности терапии использование теста АЧТВ или тромбоэластографии (необходимо получить нормальные или субнормальные значения), однако, данные этих тестов не позволяют дифференцировать значения активности выше 40% - 50% [16, 21].
Комментарии: Учитывая вариабельность фармакокинетических показателей у каждого конкретного пациента, заместительная терапия требует клинического и, при необходимости, лабораторного контроля. Клинический контроль должен проводиться гематологом при обращении пациента, родителями и самим пациентом постоянно. В основе клинического контроля лежит оценка динамики геморрагических проявлений и ее сопоставление с проводимой заместительной терапией. Лабораторный контроль включает определение активности дефицитного фактора в крови, тест восстановления, оценку фармакокинетической кривой (с расчетом периода полувыведения). Для оценки результативности гемостатической терапии возможно проведение интегральных тестов: тромбоэластография, тест генерации тромбина, тромбодинамика в динамическом наблюдении.
Лечение в режиме профилактики
Рекомендуется ранее нелеченым пациентам с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии проведение первичной профилактики с целью предотвращения возникновения спонтанных кровотечений, развития гемофилической артропатии и инвалидизации пациентов по протоколу «толеризации и защиты» с учетом факторов риска возможного развития ингибитора: начало терапии от 10 до 20 месяцев жизни в течение 1-50 ДВ вне эпизода кровотечения или оперативного вмешательства в дозе 25 МЕ/кг массы тела 1 раз в неделю ФС^ШДХ. После 50 ДВ при наличии эпизодов кровотечения рекомендуется увеличить частоту введения препарата до 2 раз в неделю, при сохранении эпизодов кровотечения - до 3 р/неделю. После 100 дней введения -переход на стандартный режим профилактики [5, 10].
Комментарии: Профилактическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови - необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией.
Профилактика заключается в систематическом применении факторов свертывания крови с целью предотвращения кровотечений и развития гемофилической артропатии. Профилактическая терапия, которая начинается при отсутствии признаков повреждения суставов, до трехлетнего возраста и хотя бы до второго эпизода гемартроза называется первичной.
Первичная профилактика является наиболее эффективной для предотвращения поражения опорно-двигательного аппарата. Решение о начале постоянной профилактической заместительной терапии необходимо принимать с учетом состояния венозного доступа. При необходимости может решаться вопрос об установке центрального венозного катетера.
Рекомендуется пациентам с частыми повторяющимися кровоизлияниями в суставы (особенно в суставы-мишени) проводить вторичную или третичную профилактику. Рекомендуемым стандартным режимом вторичной и третичной профилактики является инфузия концентрата ФСКУШ3 4 в дозе 20-40 МЕ/кг 1 раз в 2 дня или 3 раза в неделю пациентам с ГА и ФСК1Х4 в дозе 25-40 МЕ/кг 1 раз в 3 дня или 2 раза в неделю пациентам с ГВ [5, 14, 15, 18].
Комментарии: Профилактическая терапия не устраняет уже развившееся повреждение сустава, но уменьшает частоту кровотечений и может замедлить прогрессирование заболевания суставов и улучшить качество жизни.
Вторичная профилактика начинается после двух или более гемартрозов при наличии минимальных признаков повреждения сустава. Третичная профилактика назначается в любом возрасте при наличии повреждения сустава/суставов. Может быть постоянной или краткосрочной (периодической).
Показаниями для проведения постоянной профилактической заместительной терапии являются: тяжелая форма гемофилии, среднетяжелая форма гемофилии при развитии хотя бы одного эпизода гемартроза или выраженных геморрагических проявлений другой локализации. Пациентам с активностью фактора более 3% постоянное или длительное профилактическое лечение необходимо при повторных кровоизлияниях в суставы, появлении признаков синовиита или артропатии, выраженных геморрагических проявлениях, требующих частых введений концентратов факторов свертывания.
Профилактическое введение препарата лучше проводить утром, чтобы максимальные уровни фактора в крови были в период наибольшей активности. Протокол проведения профилактической терапии должен быть индивидуальным, насколько это возможно, в зависимости от возраста, венозного доступа, фенотипа кровотечений, активности фактора, коморбидности, социальной активности пациента и особенностей фармакокинетической кривой.
Рекомендуется у пациентов раннего возраста при наличии сложности с венозным доступом начинать терапию с введения более высоких доз, например, ФСКУШ4 50-70 МЕ/кг 1 - 2 раза в неделю для пациентов с ГА и ФСК1Х4 50-70 МЕ/кг 1 раз в неделю для пациентов с ГВ [5, 15, 18].
Комментарии: в дальнейшем, по мере роста пациента и возможного ухудшения клинического фенотипа заболевания с учащением возникновения геморрагического синдрома частота введения должна увеличиваться, а разовая доза снижаться до средних терапевтических значений.
Комментарии: при клиническом контроле, решение о недостаточной эффективности профилактической заместительной терапии принимается в случаях: более 4-х эпизодов спонтанных гемартрозов в год, появления признаков хронического синовиита или артропатии, возникновения спонтанных геморрагических проявлений другой локализации. Лабораторный контроль заключается в определении остаточной активности фактора перед следующим введением (должна быть не ниже 1%), контроле наличия ингибитора, и, по возможности, в проведении фармакокинетического исследования.
Ключевыми показателями улучшения состояния здоровья и качества жизни пациентов с гемофилией являются:
- предотвращение развития геморрагического синдрома,
- регресс или остановка прогрессирования костно-суставных, мышечных дегенеративных изменений,
- отсутствие спонтанных кровоизлияний.
Причинами недостаточно эффективной заместительной профилактической терапии могут быть: развитие ингибитора к фактору свертывания крови, назначение недостаточной дозы и/ или кратности введения, несоблюдение режима введения и дозировок пациентом и родителями, индивидуальные особенности пациента, требующие применения более высоких доз или более частого введения препарата.
Решение о повышении дозы или кратности введения препарата при профилактической терапии должно быть принято, если имеются клинические или лабораторные данные о ее неэффективности. Учитывая, что основная задача профилактической заместительной терапии - сохранение качества жизни пациента, у пациентов с высоким уровнем физической активности допустимо повышение стандартных доз или увеличение кратности введения препарата.
Особенности проведения гемостатической терапии в зависимости от локализации кровотечения
Рекомендуется немедленное начало заместительной терапии ФС^Ш5 6/ФСКК6 в зависимости от типа гемофилии всем пациентам с гемартрозами и/или кровоизлияниями в мышцы при возникновении первых субъективных симптомов: боль, чувство распирания, дискомфорт, ограничение функции (дозы см. приложение Г) [16, 20, 21].