Механизмы тромбообразования при АФС многообразны и обусловлены взаимодействием АФЛ с компонентами свёртывающей системы крови и фибринолиза, естественными антикоагулянтами (преимущественно протеином С), тромбоцитами и эндотелиальными клетками. Полагают, однако, что для индукции тромботического процесса недостаточно одного лишь синтеза АФЛ. Для объяснения причины развития тромбозов у больных АФС предложена гипотеза "двойного удара", в соответствии с которой АФЛ ("первый удар") создают предпосылки для развития тромбоза, обеспечивая гиперкоагуляцию, а индукция тромбообразования происходит в результате действия дополнительных факторов ("второй удар"), которые рассматривают как локальные триггерные механизмы.
Взаимодействие АФЛ с фосфолипидами - сложный процесс, в реализации которого центральная роль принадлежит белкам-кофакторам. Из кофакторных белков плазмы, связывающих фосфолипиды, наиболее известен β2-гликопротеин-1 - ингибитор коагуляции и агрегации тромбоцитов. В качестве кофакторов выступает также целый ряд белков (протромбин, протеины С и S, тромбомодулин и др.), принимающих участие в свёртывании крови. В процессе взаимодействия кофакторов с фосфолипидами происходит формирование "неоантигенов", с которыми и реагируют циркулирующие АФЛ, вызывая активацию свёртывающей системы крови.
В патогенезе АФС-нефропатии ведущую роль, по-видимому, играет локальная внутрипочечная активация сосудистого эндотелия и тромбоцитов, обусловленная взаимодействием АФЛ с β2-гликопротеином-1 - фосфолипидными комплексами мембран эндотелиальных клеток капилляров клубочков и внегломерулярных сосудов и тромбоцитов. Поражение эндотелия приводит к ослаблению его антикоагулянтных свойств в результате уменьшения секреции простациклина, продукции антитромбина III и усиления освобождения фактора фон Виллебранда, играющего ключевую роль во взаимодействии тромбоцитов с эндотелием. Эндотелиальная дисфункция способствует также подавлению активности системы протеина С в результате снижения функциональной активности тромбомодулина и нарушения процессов фибринолиза. Возникающая в участках повреждения эндотелиальных клеток одновременная активация тромбоцитов ещё более усиливает дисбаланс между анти- и прокоагулянтными факторами, приводя к внутрисосудистому тромбообразованию. Тромботическая окклюзия интраренальных сосудов сопровождается развитием фиброзирования сосудистой стенки. Распространённый процесс окклюзии сосудов приводит к нарушению внутрипочечной микроциркуляции с развитием ишемии почек и прогрессирующей почечной недостаточности.