Центральным звеном патогенеза ТМА является повреждение сосудистого эндотелия в органах-мишенях, главным образом, в почках, которое могут инициировать бактериальные экзо- и эндотоксины при типичных формах ГУС, антитела или иммунные комплексы при системных заболеваниях, воздействие некоторых лекарственных средств.
При постдиарейном ГУС повреждение эндотелия микрососудов в почке вызывает веротоксин, продуцируемый кишечной палочкой. Связываясь со специфическими гликолипидными рецепторами на поверхности эндотелия капилляров клубочков, веротоксин проникает в клетки и способствует их гибели, ингибируя синтез белка. Бактериальный липополисахарид (эндотоксин) может действовать синергично с веротоксином, усугубляя повреждение эндотелиальных клеток путём индукции локального синтеза провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли α, ИЛ-1β, что стимулирует активацию нейтрофилов в повреждённом участке сосуда с последующим высвобождением токсических для сосудистой стенки медиаторов. Синергичное действие веротоксина и бактериального эндотоксина может объяснить тяжесть поражения почек при типичном ГУС.
Большинство случаев Д-ГУС ассоциировано с воздействием лекарств и других факторов, приводящих к повреждению эндотелия или к усилению микрососудистого тромбоза. При семейных формах болезни в плазме крови обнаруживают низкий уровень С3-компонента комплемента вследствие дефицита фактора Н - белка, регулирующего альтернативный путь активации комплемента. Причина этого дефекта - многочисленные мутации в гене фактора Н. В результате утраты регулирующего влияния этого фактора происходит постоянная активация комплемента, приводящая к повреждению эндотелия и микротромбообразованию.
Ключевую роль в патогенезе ТТП играет присутствие в кровотоке сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда, массивное высвобождение которых из эндотелиальных клеток вызывает усиленную адгезию и агрегацию тромбоцитов, индуцируя быстрое тромбообразование в органном микроциркуляторном русле. В норме этот процесс ограничивает особая протеаза, получившая название ADAMTS13 (фермент из семейства цинк-металлопротеиназ, A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin - like domain), которая предотвращает спонтанное формирование тромбоцитарных тромбов, расщепляя сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда. Персистенцию последних в кровотоке при ТТП связывают с отсутствием или резким дефицитом данного фермента (‹5% активности при норме 50-150%). В семейных случаях болезни этот дефект является наследственным и постоянным, обусловленным мутациями в гене, кодирующем синтез ADAMTS13, при приобретённых формах ТТП - транзиторным, связанным с наличием ингибирующих антител. Выраженный функциональный дефицит ADAMTS13, обусловленный воздействием антител, обнаруживают у 33-90% больных идиопатической ТТП.