Самые ранние гистопатологические изменения, возникающие в результате повышения ЛВД, происходят в альвеолярнокапиллярной мембране, которая становится отечной, особенно в наиболее толстых, коллагенсодержащих ее частях. Тончайшие части альвеолярного барьера, состоящие только из мембран клеток эпителия и эндотелия, на этом этапе не подвергаются изменениям, и газообмен не нарушается. Интерстициальный отёк становится организованным и "гиалиновым" с формированием мукополисахаридного основного вещества. Происходит набухание клеток эндотелия и пролиферация соединительной ткани интерстиция и альвеолоцитов II типа.
Начальная реакция на повышение капиллярного давления - отёк с низким содержанием белка и с растяжением периваскулярных лимфатических сосудов. Распространение отёчной жидкости, содержащей протеин, очень неравномерно. На экспериментальных моделях капиллярная гипертензия приводит к альвеолярному повреждению с разрывами клеток эпителия и эндотелия. Сосудистая баротравма, вызванная повышением давления в левом предсердии, увеличивает капиллярную проницаемость, приводящую к пропотеванию белков и эритроцитов в интерстициальные и альвеолярные пространства. Экстраваскулярные эритроциты расщепляются и их гемосидерин поглощается тканевыми макрофагами. Прогрессирующий фиброз с повышенным образованием коллагена приводит к облитерации лёгочных капилляров.
Ремоделирование сосудов, которое возникает при ЛГ, в деталях изучено в экспериментальных моделях. В ответ на повышение давления стенки лёгочных артерий и вен утолщаются, приводя к сужению их просвета, увеличивается их жесткость и сопротивление кровотоку. Вызванное повышенным давлением повреждение эндотелия приводит к пропитыванию плазмой стенок сосудов, что активирует эндогенную сериновую эластазу и матриксные металлопротеиназы. Эти ферменты разрушают тонкий эластичный слой в стенке сосудов и стимулируют пролиферацию гладкой мускулатуры, синтез коллагена и эластина.