Прежде всего необходимо дифференцировать первичный и вторичный протеиноз - осложнение других (чаще всего гематологических) заболеваний. При первичном АП наблюдается равномерное окрашивание содержащегося в альвеолах ШИК-положительного вещества, для вторичного протеиноза характерно гранулярное (очаговое) окрашивание. Дополнительным диагностическим тестом является реакция с иммунопероксидазой.
АП следует дифференцировать с саркоидозом, диссеминированным туберкулёзом лёгких, нередко протекающим субклинически. Изучение рентгенологического архива и выявление лимфаденопатии средостения на начальных этапах болезни позволяет исключить АП, для которого увеличение лимфоузлов средостения нехарактерно. Проведение целого ряда исследований (микробиологических, серологических, эндоскопических, цитологических, кожных тестов, КТ) в большинстве случаев позволяет исключить или подтвердить специфическую природу заболевания. Однако этих исследований недостаточно для верификации диагноза АП.
Трудности диагностики АП нередко становятся причиной ошибочной лечебной тактики. Как правило, больных АП лечат в учреждениях фтизиатрического профиля, где они получают противопоказанную им противотуберкулёзную терапию. Только гистологическое исследование материала биопсии лёгочной ткани позволяет избежать диагностических ошибок, наносящих вред здоровью больных. Нередки случаи, когда выявляемые при профилактическом флюорографическом исследовании мелкоочаговые (мелкоточечные) затемнения (иногда сливающиеся и создающие картину инфильтрации) с обеих сторон расцениваются врачом как двусторонняя пневмония, несмотря на отсутствие каких-либо жалоб, хотя бы отдалённо напоминающих пневмонию, нормальные показатели клинического анализа крови, нормальную температуру тела. После безуспешного лечения антибактериальными препаратами больных направляют для дальнейшего обследования и лечения в противотуберкулёзные стационары, что также следует считать ошибочным.