Дифференциальная диагностика представляет определённые трудности в связи с большим число заболеваний, проявляющихся кровохарканьем, одышкой, диссеминацией в лёгких на рентгенограмме и общими симптомами в виде слабости, недомогания и др., а также в связи с редкостью заболевания. В дифференциально-диагностический ряд следует включать диссеминированный туберкулёз лёгких, пневмокониозы, пневмонии с распадом, карциноматоз лёгких, синдром Гудпасчера, тромбоэмболию мелких ветвей лёгочной артерии, заболевания сердца с недостаточностью кровообращения и застоем в малом круге кровообращения (пороки сердца, ИБС и др.).
Дифференцировать туберкулёз от ИГЛ позволят классические методы диагностики туберкулёза: эпидемиологический анализ, обнаружение микобактерий или следов их присутствия (ПЦР, антитела, антигены), результаты туберкулиновой пробы, а при необходимости и биопсии лёгких (казеозный некроз, микобактерии). При пневмокониозах основным дифференцирующим фактором является изучение профессионального маршрута. При пневмонии с распадом и кровохарканием отличительными признаками являются преимущественно односторонняя локализация, характерная для пневмонии, положительный ответ на антибактериальную терапию. Ведущим отличительным признаком опухолевого процесса является обнаружение опухолевых клеток в материале биопсии лёгкого. Наиболее трудна дифференциальная диагностика с синдромом Гудпасчера. Сочетанное поражение лёгких и почек, выраженный аутоиммунный компонент, преобладание среди заболевших лиц мужского пола, прогрессирующее течение болезни, недостаточная эффективность ГКС и иммуносупрессивной терапии свидетельствуют в пользу синдрома Гудпасчера. В любом случае, образованность врача и знание основных заболеваний, сходных с ИГЛ, позволяют установить правильный диагноз.