МВ развивается в результате мутации гена, расположенного на длинном плече
7-й хромосомы, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген МВТР состоит из 250 000 пар оснований, его смысловая часть, кодирующая матричную РНК, представлена 27 экзонами [18, 25]. Мутация гена МВ приводит к нарушению функции белка - трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР), который локализуется главным образом в эпителиальных клетках дыхательных путей, слюнных, потовых железах, поджелудочной железе, кишечнике [26, 27]. Внутриклеточно он располагается на поверхности апикальной мембраны, а также в мембранах эндо-плазматического ретикулума и в составе пиноцитозных пузырьков. МВТР относится к семье АТФ-связывающих протеинов, является трансмембранным белком и функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал [28].
Первичный повреждающий эффект мутации гена МВТР на молекулярном уровне может реализовываться в результате нарушения 5 различных процессов (отсут-ствие или снижение синтеза, нарушение внутриклеточного транспорта, нарушение регуляции и функции МВТР как ионного канала) (рис. 21-1). В результате каждый из этих механизмов приводит к нарушению экскреции ионов хлора [29].
Рис. 21-1. Типы мутаций трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза: 1 - норма, 2 - отсутствие синтеза МВТР, 3 - нарушение внутриклеточного транспорта МВТР, 4 - нарушение регуляции МВТР, 5 - нарушение функции МВТР как ионного канала, 6 - снижение синтеза МВТР.
В настоящее время известно более 1300 мутаций, из которых большинство являются редкими или даже уникальными. Мутация 10-го экзона - делеция трех нуклеотидов (СТТ), ведущая к потере аминокислоты фенилаланина в 508-м положении МВТР, - является доминирующей для всех популяций белой расы. Она получила название дельта F508 (delF508) и была выявлена у 66% из 20 000 хромосом пациентов всего мира [17, 30]. Следует отметить, что распространение данной мутации в Европе происходит не случайно, а соответствует определенному градиенту: с севера на юг и с запада на восток [31]. Так, максимальная частота мутации (80-85%) была зарегистрирована в Дании и Великобритании, на юге Европы она снижалась до 50% (в Испании - 49%, в Италии - 42%). Минимальная частота отмечена у жителей Ближнего Востока (евреи ашкенази) - 30%. Частота delF508 в России составляет 56% [32-34]. Проведенные мультицентровые исследования в 17 странах Центральной и Восточной Европы определили 33 частые мутации, имеющие важное диагностическое значение для этих стран [35]. Другие, так называемые мажорные мутации встречаются не чаще чем в 2-5% наблюдений. В РФ наиболее часто встречаются F508 del (52,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (6,08%), N1303K (2,24%), W1282X (2,16%), 2143 delT (1,9%), 2184 ins A (1,54%), G542X (1,65%), 3849+10kb C→T (1,98%), R334W (0,89%), 1677 delTT (0,74%), L138ins (0,66%), 394 delTT (0,64%); всего на их долю приходится около 75% обследованных мутантных хромосом [36]. Большое число описанных мутаций гена МВ обусловливает разнообразие клинических проявлений муковисцидоза. Среди пациентов старше 16 лет наиболее часто встречается форма с преимущественным поражением бронхолегочной системы, которую в 95% наблюдений определяют течение и прогноз заболевания.