Основной резервуар вируса в природе - перелётные водоплавающие птицы, принадлежащие к отрядам Anseriformes (дикие утки и гуси) и Charadriiformes (цапли, ржанки и крачки). Наибольшее значение имеют дикие утки. Вирусы гриппа в Евразии и Америке эволюционируют независимо, поэтому миграция между континентами не играет роли в распространении вируса, решающее значение имеют перелёты по долготе. Для России важными в этом отношении выступают Центральноазиатский-Индийский и Восточноазиатский-Австралийский пути миграции. Они включают маршруты, идущие в Сибирь через Малайзию, Гонконг и Китай, т.е. регионы, где идёт интенсивное формирование новых вариантов вируса. Менее значимы Восточно-Африканско-Европейский и Западно-Тихоокеанский пути.
У диких водоплавающих птиц вирус не вызывает клинически выраженного заболевания, хотя описана масштабная тяжёлая эпизоотопия гриппа у полярных крачек. Репликация вируса у пернатых происходит преимущественно в кишечнике и, соответственно, выделяется он в окружающую среду с фекалиями, в меньшей степени со слюной и респираторным материалом. В 1 г фекалий содержится количество вируса, достаточное для инфицирования 1 млн голов домашней птицы.
Основной механизм передачи вируса у птиц - фекально-оральный. Водоплавающие птицы (утки) способны передавать вирус трансовариально и, таким образом, служат его естественным природным резервуаром и распространяют по путям своей миграции. Они выступают главным источником инфекции для домашних птиц, которые, напротив, болеют тяжёлыми формами гриппа, сопровождающимися их массовой гибелью (до 90%). Наиболее опасен подтип Н5N1. Заражение происходит в условиях свободного содержания и возможности контакта со своими дикими собратьями. Особенно это характерно для стран Юго-Восточной Азии (Китай, Гонконг, Таиланд, Вьетнам и другие государства). Там наряду с крупными птицеводческими фермами есть множество мелких крестьянских хозяйств.