Патогенез ЛЗН изучен мало. Предполагают, что вирус распространяется гематогенно, вызывая поражение эндотелия сосудов и микроциркуляторные расстройства, в части случаев - развитие тромбогеморрагического синдрома. Установлено, что вирусемия кратковременная и неинтенсивная. Ведущее в патогенезе болезни - поражение оболочек и вещества мозга, приводящее к развитию менингеального и общемозгового синдромов, очаговой симптоматики. Смерть наступает, как правило, на 7-28-й день болезни вследствие нарушения жизненно важных функций из-за отёка-набухания вещества мозга с дислокацией стволовых структур, некрозом нейроцитов, кровоизлияниями в ствол мозга.
На аутопсии обнаруживают отёк и полнокровие оболочек мозга, мелкоочаговые периваскулярные кровоизлияния, крупные геморрагии (до 3-4 см в диаметре), расширение желудочков мозга, полнокровие сосудистого сплетения, множественные очаги размягчения в полушариях мозга, мелкоточечные кровоизлияния в дно IV желудочка, у 30% умерших - дислокацию ствола мозга. При микроскопическом исследовании определяют васкулиты и периваскулиты оболочек мозга, очаговый энцефалит с образованием мононуклеарных инфильтратов. В сосудах головного мозга - картина полнокровия и стаза, фибриноидное набухание и некроз сосудистой стенки. В ганглиозных клетках - выраженные дистрофические изменения вплоть до некроза, выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отёк.
Существенные изменения обнаруживают со стороны сердца: дряблость мышцы, стромальный отёк, дистрофия миоцитов, участки фрагментации мышечных волокон и миолиза. В почках - дистрофические изменения. У части больных определяют признаки генерализованного тромбогеморрагического синдрома.
Вирус обнаруживают методом ПЦР в СМЖ, тканях головного мозга, почках, сердце, в меньшей степени - в селезёнке, лимфатических узлах, печени.