Основные побочные эффекты антагонистов кальция, особенно дигидропиридинов, обусловлены чрезмерным расширением сосудов. Они проявляются артериальной гипотонией, головной болью, головокружением, гиперемией кожных покровов, тахикардией, развитием пастозности на лодыжках и голенях. Имеются данные о развитии ишемии миокарда после приёма нифедипина, возможная причина которой - чрезмерное снижение АД и, как следствие, перфузионного давления в коронарных артериях, синдром "обкрадывания", а также повышение потребности в кислороде вследствие рефлекторной тахикардии. Верапамил и дилтиазем могут вызывать нарушение атриовентрикулярной проводимости и развитие атриовентрикулярной блокады, брадикардию и асистолию, снижение сократимости миокарда, одышку, отёк лёгких. Верапамил может вызвать желудочковую тахикардию при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. Реже возникает сыпь, бессонница, повышение активности печёночных ферментов, запор, гиперплазия слизистой дёсен. В высоких дозах антагонисты кальция могут тормозить сокращение матки и затруднять родовую деятельность.
Для контроля за безопасностью применения антагонистов кальция используют мониторирование АД, контроль ЭКГ, включая холтеровское мониторирование, пробы с дозированной физической нагрузкой. Для выявления нежелательных гемодинамических реакций возможно проведение острых фармакологических проб с оценкой центральной и церебральной гемодинамики.