В настоящее время наиболее хорошо изучено влияние генетического полиморфизма ОАТР-С на фармакокинетику и фармакодинамику статинов. Так, из-за угнетения захвата гепатоцитами статинов у пациентов, несущих аллели С и G по полиморфным маркёрам Т521С и Т1628G, соответственно при их применении отмечают ослабление гиполипидемического эффекта и одновременно возрастание риска поражения поперечно-полосатой мускулатуры (рабдомиолиза). Кроме того, доказано, что носительство определённых аллельных вариантов гена ОАТР-С, кодирующнего полипептид С, транспортирующий органические анионы (ОАТР-С или SLCO1B1), приводит к снижению его активности, что вызывает увеличение периода полувыведения, AUC и снижение клиренса ряда статинов (питавастатинаρ, правастатина, розувастатинаρ), перорального гипогликемического ЛС репаглинида, а также нового гиполипидемического ЛС эзетимиба и его глюкуронида (активный метаболит).
Обнаруженные в настоящее время связи между носительством аллельных вариантов генов транспортёров ЛС и неблагоприятным фармакологическим ответом представлены в табл. 8-3.
Таблица 8-3. Связи между носительством аллельных вариантов генов, кодирующих транспортёры лекарственных средств, и неблагоприятными фармакологическими ответами
Ген | Аллельные варианты | Изменение активности транспортёра | Лекарственные средства | Изменение фармакологического ответа |
MDR1 | С3435Т G2677T G2677A C1236T | Снижение активности глико-протеина-Р | Дигоксин | Гликозидная интоксикация |
Лоперамид | Миоз |
Нортриптилин¤ | Гипотония |
Циклоспорин | Нефротоксичность, нейротоксичность |
Такролимус | Нейротоксичность |
Блокаторы медленных кальциевых каналов | Гиперплазия дёсен |
Ингибиторы протонного насоса | Усиление антисекреторного действия |
Антиконвульсанты | Повышение эффективности терапии эпилепсии |
Аторвастатин | Усиление гиполипидемического действия |
Метотрексат и метилпреднизолон | Повышение эффективности при ревматоидном артрите |
Нелфинавир¤ | Усиление антиретровирусного действия |
Антагонисты 5-ТН3-рецепторов (трописетрон, ондансетрон, гранисетрон) | Усиление противорвотного действия |
Бенперидол | Повышение эффективности терапии шизофрении |
Рисперидон | Повышение эффективности терапии шизофрении |
Фексофенадин | Сонливость |
Доцетаксел | Миелотоксичность |
ОАТР-С | ОАТР-С*1b ОАТР-С*15, Т521С-G11127А | Снижение активности транспортёра органических анионов С | Правастатин Аторвастатин Симвастатин | Ослабление гиполипидемического действия |
Т1628G | Снижение активности транспортёра органических анионов С | Правастатин Аторвастатин | Повышение риска развития миопатий |
G-11187A | Снижение активности | Репаглинид | Гипогликемия |