Активность гликопротеина Р зависит от множества факторов, основной из которых - полиморфизм гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р. В настоящее время активно изучают клиническое значение четырёх полиморфных маркёров в виде замены в нуклеотидной последовательности ДНК одного нуклеотида на другой - так называемые однонуклеотидные полиморфизмы. Два из них (G2677T и G2677A в 21-м экзоне) - структурные полиморфизмы, которые приводят к изменениям в аминокислотной последовательности. Полиморфные маркёры C1236T (в 12-м экзоне) и С3435Т (в 26-м экзоне) локализованы в промоторной зоне гена MDR1 и приводят к изменению его экспрессии. Как показали исследования последних лет, наибольшее клиническое значение имеет полиморфный маркёр С3435Т (замена в нуклеотидной последовательности в положении 3435 цитозинового нуклеотида тимидиновым). Частота аллелей и генотипов по полиморфному маркёру С3435Т значительно варьирует в различных этнических группах. Так, генотип ТТ встречают с частотой от 4% у кенийцев до 36% у португальцев, у русских - 24%. В исследованиях in vitro было показано, что у индивидуумов с генотипом ТТ отмечено снижение экспрессии гена MDR1 в двенадцатиперстной кишке, а CD 56 - в лейкоцитах и почках. Очевидно, что снижение экспрессии гена MDR1 в кишечнике и почках должно приводить к снижению количества гликопротеина Р в этих органах, и, следовательно, к более полному всасыванию и замедленному выведению ЛС-субстратов гликопротеина Р и повышению частоты НЛР. В результате у индивидуумов с ТТ-генотипом должны обнаруживаться высокие концентрации ЛС-субстратов гликопротеина Р в плазме крови. Так, снижение экспрессии гена MDR1 у пациентов с генотипом ТТ сопровождалось повышением концентрации дигоксина в плазме крови. Клиническое последствие этого явления - увеличение риска развития интоксикации гликозидами при применении дигоксина у больных с генотипом ТТ по полиморфному маркёру С3435Т гена MDR1.