Взаимодействие ЛС при выведении может осуществляться по различным механизмам: изменение клубочковой фильтрации, изменение канальцевой секреции, изменение канальцевой реабсорбции.
Изменение клубочковой фильтрации. ЛС, снижающие СКФ, обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объёма, либо снижения АД или сосудистого тонуса почечных артерий. Совместное применение ЛС, снижающих СКФ с ЛС, выделяющихся преимущественно путём пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и к развитию побочных эффектов. Например, снижение СКФ фуросемидом приводит к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличению риска нефротоксичности. В то же время сами нефротоксичные ЛС могут уменьшать количество функционирующих клубочков и снижать СКФ, что приводит к накоплению в организме совместно применяющихся с ними ЛС, например дигоксина.
Изменение канальцевой секреции. Целый ряд ЛС активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Причём липофильные ЛС секретируются с помощью гликопротеина-Р, а гидрофильные ЛС и метаболиты с помощью транспортёров органических анионов (ОАТ, ОТРР) и катионов (ОСТ) (см. раздел "Ферменты биотрансформации и транспортёры лекарственных средств"). Ингибирование этих специфических систем ЛС может привести к повышению в крови концентраций других ЛС, основным путём выведения которых служит канальцевая секреция (табл. 7-1). Механизм конкуренции за транспортные системы с участием эндогенных веществ (например, мочевой кислоты) и ЛС (пенициллина, пробенецида, НПВС, метотрексата, сульфаниламидов и цефалоспоринов) может привести к развитию клинически значимых лекарственных взаимодействий. Так, НПВС, ингибируя ОАТ2, ОАТ3, ОАТ4 проксимальных почечных канальцев, угнетают активную секрецию метотрексата, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и к повышению риска побочных эффектов (миелотоксичность и др.). Способность пробенецида ингибировать ОАТ1 проксимальных почечных канальцев и угнетать таким образом канальцевую секрецию пенициллинов ранее широко использовалась для повышения эффективности данных антибиотиков. Множество ЛС - индукторов или ингибиторов транспортёров органических анионов и катионов - может влиять на секрецию ЛС (см. приложение "Субстраты, индукторы и ингибиторы транспортёры лекарствен-ных средств").