После всасывания ЛС током крови разносятся по органам и тканям организма, где локализованы фармакологические мишени. Поэтому распределение ЛС зависит от состояния гемодинамики органов и тканей. Так, у больных ХСН снижение сердечного выброса приводит к снижению почечного кровотока. Петлевые диуретики в этих условиях оказывают недостаточный мочегонный эффект, так как неспособны достигнуть своей точки приложения (восходящее колено петли Генле). Если с помощью ЛС с положительным инторопным эффектом (сердечные гликозиды, добутамин и др.) удаётся повысить сердечный выброс и нормализовать почечную гемодинамику, то мочегонный эффект петлевых диуретиков возрастает.
Однако среди всех взаимодействий ЛС при распределении наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие на уровне связи с белками крови. Целый ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При этом ЛС слабые кислоты связываются с альбумином, а ЛС слабые основания с α1-кислым гликопротеином. Разрыв связи с белками происходит в том случае, если в крови оказывается ЛС с более высоким сродством к белкам. Такое ЛС вытеснит из связи с белком своего конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот часто встречающийся механизм взаимодействия ЛС приводит к увеличению свободной, или активной, фракции того ЛС, который хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие и побочные эффекты. Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение при условии, если ЛС имеет небольшой объём распределения (менее 35 л) и связывается с белками крови более чем на 90%. Если ЛС связывается с белками крови менее чем на 90%, то его вытеснение из связи с белками не приведёт к значимому изменению концентрации свободной фракции ЛС в крови. Если ЛС имеет большой объём распределения (более 35 л), то повышение концентрации его активной фракции в результате вытеснения из связи с белками плазмы нивелируется "уходом" ЛС в ткани. Следует отметить, что это взаимодействие обычно кратковременно, поскольку ЛС быстро подвергается метаболизму и выведению. Примеры ЛС, обладающих очень высоким сродством к белкам плазмы и имеющих небольшой объём распределения: фенитоин (связь с белком 90%, объём распределения 35 л), толбутамид (связь с белком 96%, объём распределения 10 л) и варфарин (связь с белком 99%, объём распределения 9 л). Данные ЛС вытесняются из связи с белками крови сульфаниламидами, ацетилсалициловой кислотой и фенилбутазоном. При этом увеличение концентрации вытесненных ЛС в крови может привести к побочным эффектам. Так, салицилаты, фенилбутазон, клофибрат увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол, фениндион).