Первые лиганды опиоидных рецепторов, которые стали известны исследователям (морфин, норморфин, гидроморфин), имели растительное происхождение. Первый антагонист опиоидных рецепторов, налоксон, был получен в 1940-е годы.
В 1975 г. в экстрактах мозговой ткани были обнаружены эндогенные лиганды опиоидных рецепторов. Эти лиганды оказались пентапептидами и получили название метионин- и лейцин-энкефалинов (мет- и лей-энкефалины). Одновременно Teschemacher (1975), используя технику экстракции, применяемую для выделения пептидных гормонов, идентифицировал в гипофизе быка опиоидный пептид, отличающийся от энкефалинов, но также оказывающий стереоспецифическое действие на опиоидные рецепторы. Этот пептид был назван эндорфином.
В настоящее время обнаружено несколько десятков эндогенных лигандов опиоидных рецепторов, через которые эндогенная опиоидная система опосредует свои эффекты. Установлено, что опиоидные пептиды синтезируются в составе высокомолекулярных предшественников, последующие превращения которых приводят к образованию ряда биологически активных фрагментов, в том числе и опиоидных пептидов. Идентифицированы и наиболее изучены три таких предшественника: проопиомеланокортин, проэнкефалин А и продинорфин (проэнкефалин В). Хотя эволюция генов, кодирующих опиоидные пептиды, неизвестна, можно отметить их некоторое сходство. Проопиомеланокортин и проэнкефалины А и В имеют сходные размеры и одинаковое расположение интронов. Все они содержат по шесть цистеиновых остатков, сгруппированных вокруг N-конца (рис. 3-8).
Рис. 3-8. Структура проэнкефалина А и проэнкефалина В.
В состав проопиомеланокортина входят аминокислотные последовательности β-липотропина, адренокортикотропного гормона (АКТГ), α-, β- и γ-меланоцитстимулирующих гормонов, α-, β- и γ-эндорфинов. Проопиомеланокортин синтезируется в передней и промежуточной долях гипофиза, гипоталамусе, других областях головного мозга и в некоторых периферических тканях, включая плаценту, органы пищеварительной системы и лёгкие. В передней доле гипофиза крыс проопиомеланокортин расщепляется на АКТГ и β-липотропин.