ФАРМАКОГЕНЕТИКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Меркаптопурин принадлежит к семейству тиопуриновых антиметаболитов. Его применяют преимущественно для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Производный препарат - азатиоприн используют для иммуносупрессии у пациентов, перенёсших трансплантацию органов и тканей, а также при тяжёлых аутоиммунных заболеваниях. Оба препарата инактивируются ферментом тиопурин-метилтрансферазой (TPMT). Для активности TPMT характерна большая популяционная вариабельность. Примерно у 90% людей активность фермента нормальная; примерно у 10% - активность TPMT значительно снижена; а у 0,3% населения она полностью отсутствует. Инактивирующие полиморфизмы гена TPMT - причина всех нарушений продукции и активности фермента. Более 90% неактивных аллелей TPMT обусловлены тремя генными полиморфизмами. Эти аллели обозначают как TPMT*2 (нуклеотидная замена G238C; на уровне белка проявляется как Ala18Pro), TPMT*3A (нуклеотидные замены G460A и A719G; аминокислотные замены Ala154Thr и Tyr240Cys) и TMPT*3C (нуклеотидная замена A719G; аминокислотная замена Tyr240Cys). Присутствие вариантных аминокислот делает белок TPMT более чувствительным к деградации посредством убиквитилирования.

Таким образом, три достаточно простых ПЦР-теста позволяют с высокой степенью надёжности предсказать переносимость меркаптопурина. При назначении обычных доз препарата гетерозиготные носители вариантных аллелей могут страдать от серьёзных побочных действий. Эти эффекты могут представлять угрозу для жизни, если лечение проводят у гомозиготных носителей мутаций. Для предупреждения подобных осложнений перед применением меркаптопурина рекомендуют проводить молекулярный анализ TPMT. При выявлении гомозиготного носительства инактивирующих мутаций дозу препарата необходимо понизить в 10-15 раз. У гетерозиготных носителей вариантных аллелей TPMT наблюдают больший эффект лечения меркаптопурином. Подобные наблюдения позволяют поставить вопрос о целесообразности увеличения дозы меркаптопурина у пациентов с нормальным генотипом.