Если этиология прогрессивного паралича была доказана уже в начале ХХ века после обнаружения бледных трепонем в мозге больных прогрессивным параличом, то патогенез болезни остаётся во многом неясным. Дело в том, что прогрессивный паралич развивается только у 5-10% заболевших сифилисом лиц. Заслуживает внимания точка зрения многих исследователей, утверждающих, что развитию прогрессивного паралича способствует отсутствие или недостаточность лечения. Иные представления (о влиянии дополнительных вредностей, наследственных факторов или существовании особых нейротропных видов трепонем) пока нельзя считать доказанными. По-видимому, большую роль играют особенности иммунного статуса больного.